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腸道細菌可介導CRB1突變相關緻盲眼病，但盲目使用抗生素并不可取，通過基因治療修複屏障才是關鍵。
2024年3月14日，由魏來教授帶領的一支中山眼科中心及廣州醫科大學的研究團隊，在曆經八年科研攻關後，首次揭示腸道細菌可介導CRB1突變相關緻盲眼病。這一突破性發現發表于Cell 雜志。
來源｜Cell 官網
這讓很多人以為，簡單的抗生素就能治療CRB1相關視網膜色素變性這種緻盲眼病。對此，研發客采訪了該研究負責人魏來，他提出這類疾病的治療重點在于使用基因治療修複屏障，而不是盲目使用抗生素。
過去，魏來很少對外宣傳其科研成果，此次回應，“核心是不希望有人走歪路。”
為何不推薦抗生素治療？
時間回到2015年，當時魏來及其團隊注意到一個反常的現象：雖然遺傳突變終身存在，但遺傳性視網膜變性疾病并非在胚胎期發病，而是一般開始于兒童或青少年時期，表現為漸進性的視力損失，直至失明。之前研究表明，CRB1基因突變是常見病因之一，但發病機制尚未明确。
魏來
出于好奇，研究人員在天然CRB1基因突變的小鼠模型上發現，小鼠需在外界環境因素——細菌的刺激下才會發病。細菌基因組測序表明，這些細菌來自于腸道中的結腸部分。
深入探索發現，CRB1在視網膜和腸道中具有重要的功能，其表達和功能缺失會導緻結腸上皮屏障和血-視網膜外屏障受損，使得腸道細菌進入血液循環系統并移行至視網膜，最終誘導視網膜色素變性樣疾病進展。
研究人員還在小鼠中分别使用抗生素和修複腸屏障的基因治療。結果顯示，這兩種阻止腸道細菌進入血/視網膜的方式，都能治療CRB1基因突變相關的眼底疾病。
CRB1相關視網膜變性依賴于腸道細菌移位
來源｜Cell
“這項研究提示細菌很重要，”魏來說，“但更重要的是能讓細菌出入的受損屏障。”
在他看來，根據目前的發現簡單了解為抗生素治療并不可取，原因有三：一是抗生素種類繁多，哪些對疾病有效目前尚不清楚；二是殺菌治标不治本，應與屏障修複結合使用，否則患者需要終身服用抗生素；三是長期大量的抗生素治療極易引起菌群失調，并引發代謝、免疫等一系列副作用。
相比之下，修複屏障的基因治療可行性高得多。理論上，通過補充目标基因糾正患者CRB1蛋白的表達，就能實作修複屏障、阻斷細菌侵入的目的。其中，腸道基因治療又比眼底基因治療更具優勢，也更重要。
因為眼底基因治療修複的是第二道屏障，腸道細菌仍能進入血液并影響血管、大腦等其它組織。而腸道基因治療修複的是第一道屏障，能将細菌攔在血液循環系統之外。而且後者操作簡單，局部給藥至腸粘膜上皮細胞即可，副作用小，可反複治療直至腸屏障完全修複。
目前，研究人員已在CRB1基因突變的病人中觀察到與動物實驗一緻的現象，即腸屏障損傷和外周血中腸道細菌的移行。下一步，他們将繼續探索安全有效的基因治療方法。
“相信我們把第一步開門的工作做完後，科學共同體中會有很多人開始用不同的經驗和專長，快速、有效的完成後續的探索工作，進而早日惠及患者。”魏來說。
需要注意的是，無論是抗生素還是基因治療，都隻能阻斷疾病誘因，并不能逆轉失明。
細菌進入血液不會被免疫系統清除嗎？
也許有人會疑問，腸道細菌進入血液不會被免疫系統發現并清除嗎，為何還能一路移行至視網膜呢？
對此，魏來回應，實際上人體自身有一套耐受機制，對于細菌、病毒等外來物，隻有在一定的劑量“gate”之上，被免疫系統視為威脅時才會引起免疫反應；但如果在“gate”之下，免疫系統認定它們沒有威脅，可能就會被長期保留在體内循環中，與人體共生或共同進化。
“根據認知和經驗做評論，看不到就不存在，這種邏輯其實有問題。”他說，“了解認知的局限性，不知道就是不知道，是科學家核心的邏輯、道德和底線。”
事實上，近些年國際上已有越來越多的研究發現，健康人的血液中也存在微生物，這打破了教科書裡的現有知識。
2023年3月，《自然·微生物學》就發表了一篇研究，科學家們對9770個健康人的血液樣本進行測序研究，結果在8892份樣品中檢測出117種微生物，包括110種細菌、5種病毒和2種真菌。
在魏來看來，科學就是挑戰原有的東西，隻有挑戰，才會進步。
骨子裡想創業的科學家
“為病人服務是我的核心追求，這是我成就感的來源，也早在我學生階段就已确立。”魏來直言，自己最大的目标是把科研成果轉化成治病救人的産品。
他曾在北京中醫藥大學取得臨床醫學大學學位，2006年在美國田納西大學博士畢業後，又進入美國國立衛生院（NIH）從事基礎免疫學、眼部免疫與微生物組學相關研究工作。
雖然在美國做科研穩定又自在，但當年令魏來非常困擾的是，科學發現無法轉化成醫療産品。“中國人在美國創業非常困難，尤其是早期需要大量投入的生物醫藥行業，大家隻能把研究成果轉讓出去。”魏來說，“相比之下，中國創業的環境更加友好。”
意識到這一點後，他于2013年義無反顧回國，并作為高層次引進人才加入中山眼科中心工作了近十年。
因為放不下骨子裡的創業基因，魏來從2016年開始也做一些成果轉化的嘗試，研發的産品目前已進入中美臨床試驗階段。
不過即便創業，他還是企業裡的科學家，原因是“不想耽誤科研時間”。而對于公司營運等其它領域的工作，他則偏向于團隊合作，各施所長。他自嘲道，作為被市場捶打多年的人，自己對創業和産品開發的了解也更為深刻，也學會了從投資人的角度看産品商業化和投資回報。
2023年，魏來加入廣州醫科大學附屬第二醫院，探索建立全新模式的醫學研究。同時，他也沒有停止成果轉化的腳步，一家全新的眼科治療新銳正蓄勢待發。
編輯 | 戴佳淩[email protected]
總第2107期