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肠道细菌可介导CRB1突变相关致盲眼病，但盲目使用抗生素并不可取，通过基因治疗修复屏障才是关键。
2024年3月14日，由魏来教授带领的一支中山眼科中心及广州医科大学的研究团队，在历经八年科研攻关后，首次揭示肠道细菌可介导CRB1突变相关致盲眼病。这一突破性发现发表于Cell 杂志。
来源｜Cell 官网
这让很多人以为，简单的抗生素就能治疗CRB1相关视网膜色素变性这种致盲眼病。对此，研发客采访了该研究负责人魏来，他提出这类疾病的治疗重点在于使用基因治疗修复屏障，而不是盲目使用抗生素。
过去，魏来很少对外宣传其科研成果，此次回应，“核心是不希望有人走歪路。”
为何不推荐抗生素治疗？
时间回到2015年，当时魏来及其团队注意到一个反常的现象：虽然遗传突变终身存在，但遗传性视网膜变性疾病并非在胚胎期发病，而是一般开始于儿童或青少年时期，表现为渐进性的视力损失，直至失明。之前研究表明，CRB1基因突变是常见病因之一，但发病机制尚未明确。
魏来
出于好奇，研究人员在天然CRB1基因突变的小鼠模型上发现，小鼠需在外界环境因素——细菌的刺激下才会发病。细菌基因组测序表明，这些细菌来自于肠道中的结肠部分。
深入探索发现，CRB1在视网膜和肠道中具有重要的功能，其表达和功能缺失会导致结肠上皮屏障和血-视网膜外屏障受损，使得肠道细菌进入血液循环系统并移行至视网膜，最终诱导视网膜色素变性样疾病进展。
研究人员还在小鼠中分别使用抗生素和修复肠屏障的基因治疗。结果显示，这两种阻止肠道细菌进入血/视网膜的方式，都能治疗CRB1基因突变相关的眼底疾病。
CRB1相关视网膜变性依赖于肠道细菌移位
来源｜Cell
“这项研究提示细菌很重要，”魏来说，“但更重要的是能让细菌出入的受损屏障。”
在他看来，根据目前的发现简单理解为抗生素治疗并不可取，原因有三：一是抗生素种类繁多，哪些对疾病有效目前尚不清楚；二是杀菌治标不治本，应与屏障修复结合使用，否则患者需要终身服用抗生素；三是长期大量的抗生素治疗极易引起菌群失调，并引发代谢、免疫等一系列副作用。
相比之下，修复屏障的基因治疗可行性高得多。理论上，通过补充目标基因纠正患者CRB1蛋白的表达，就能实现修复屏障、阻断细菌侵入的目的。其中，肠道基因治疗又比眼底基因治疗更具优势，也更重要。
因为眼底基因治疗修复的是第二道屏障，肠道细菌仍能进入血液并影响血管、大脑等其它组织。而肠道基因治疗修复的是第一道屏障，能将细菌拦在血液循环系统之外。而且后者操作简单，局部给药至肠粘膜上皮细胞即可，副作用小，可反复治疗直至肠屏障完全修复。
目前，研究人员已在CRB1基因突变的病人中观察到与动物实验一致的现象，即肠屏障损伤和外周血中肠道细菌的移行。下一步，他们将继续探索安全有效的基因治疗方法。
“相信我们把第一步开门的工作做完后，科学共同体中会有很多人开始用不同的经验和专长，快速、有效的完成后续的探索工作，从而早日惠及患者。”魏来说。
需要注意的是，无论是抗生素还是基因治疗，都只能阻断疾病诱因，并不能逆转失明。
细菌进入血液不会被免疫系统清除吗？
也许有人会疑问，肠道细菌进入血液不会被免疫系统发现并清除吗，为何还能一路移行至视网膜呢？
对此，魏来回应，实际上人体自身有一套耐受机制，对于细菌、病毒等外来物，只有在一定的剂量“gate”之上，被免疫系统视为威胁时才会引起免疫反应；但如果在“gate”之下，免疫系统认定它们没有威胁，可能就会被长期保留在体内循环中，与人体共生或共同进化。
“根据认知和经验做评论，看不到就不存在，这种逻辑其实有问题。”他说，“了解认知的局限性，不知道就是不知道，是科学家核心的逻辑、道德和底线。”
事实上，近些年国际上已有越来越多的研究发现，健康人的血液中也存在微生物，这打破了教科书里的现有知识。
2023年3月，《自然·微生物学》就发表了一篇研究，科学家们对9770个健康人的血液样本进行测序研究，结果在8892份样品中检测出117种微生物，包括110种细菌、5种病毒和2种真菌。
在魏来看来，科学就是挑战原有的东西，只有挑战，才会进步。
骨子里想创业的科学家
“为病人服务是我的核心追求，这是我成就感的来源，也早在我学生阶段就已确立。”魏来直言，自己最大的目标是把科研成果转化成治病救人的产品。
他曾在北京中医药大学取得临床医学本科学位，2006年在美国田纳西大学博士毕业后，又进入美国国立卫生院（NIH）从事基础免疫学、眼部免疫与微生物组学相关研究工作。
虽然在美国做科研稳定又自在，但当年令魏来非常困扰的是，科学发现无法转化成医疗产品。“中国人在美国创业非常困难，尤其是早期需要大量投入的生物医药行业，大家只能把研究成果转让出去。”魏来说，“相比之下，中国创业的环境更加友好。”
意识到这一点后，他于2013年义无反顾回国，并作为高层次引进人才加入中山眼科中心工作了近十年。
因为放不下骨子里的创业基因，魏来从2016年开始也做一些成果转化的尝试，研发的产品目前已进入中美临床试验阶段。
不过即便创业，他还是企业里的科学家，原因是“不想耽误科研时间”。而对于公司运营等其它领域的工作，他则偏向于团队合作，各施所长。他自嘲道，作为被市场捶打多年的人，自己对创业和产品开发的理解也更为深刻，也学会了从投资人的角度看产品商业化和投资回报。
2023年，魏来加入广州医科大学附属第二医院，探索建立全新模式的医学研究。同时，他也没有停止成果转化的脚步，一家全新的眼科治疗新锐正蓄势待发。
编辑 | 戴佳凌[email protected]
总第2107期