阿姆斯特丹，2023年5月24日 —— 在《阿爾茨海默病雜志》上發表的一項引人注目的案例研究中，研究者報道了一位接受實驗性抗β-澱粉樣蛋白（Aβ）抗體藥物lecanemab治療的65歲阿爾茨海默病患者，就是前陣子說的一次療程在18-27萬的新藥，在接受三次輸注後，屍檢發現的情況。
最後一次輸注後的第四天，她出現中風症狀，并在幾天後因多竈性腦内出血去世，盡管進行了治療幹預。神經病理學檢查結果顯示，治療誘導的Aβ吞噬作用涉及腦實質組織中的纖維狀Aβ以及腦血管系統。
阿爾茨海默病發病機制最廣泛接受的理論是澱粉樣級聯假說，該假說認為Aβ的過量積聚是驅動AD程序的神經毒素，神經原纖維纏結、神經元損失及神經功能退化是後續事件。是以，減少Aβ被視為合理的治療政策。
該患者參與了評估lecanemab療效和安全性的III期臨床試驗，這是一種被認為靶向可溶性Aβ原纖維的人源化單克隆治療藥物。試驗顯示18個月時認知衰退率降低了27%。以往的臨床試驗已顯示，針對Aβ的實驗性療法有潛在不良反應。
該患者在接受lecanemab僅三次輸注後，在治療的“亞急性”階段去世。此階段出現的發現之前未有報道。雖然屍檢未發現顯著的系統性心血管并發症，但腦部檢查證明抗Aβ治療導緻了一種前所未見的Aβ吞噬綜合症，影響了大腦皮層無數富含腦澱粉樣血管病（CAA）的小血管。這似乎是中風症狀的起因，并在中風幹預嘗試中導緻出血。
在這個案例中，患者的抗Aβ治療反應導緻了臨床症狀，并為治療幹預提供了出血的基質，引發了潛在緻命的藥物互相作用問題。問題随之而來，是否可以充分評估接受抗Aβ療法的患者CAA的程度（在阿爾茨海默病中CAA的範圍從輕微到無，到如本例中豐富不等），以及是否可以避免不良乃至緻命的後果。積極的一面是，似乎部厘清除了Aβ，甚至可能是磷酸化的tau蛋白，後者此前未曾報道。簡而言之，靶向作用實作了，但代價是涉及CAA的小血管受到了附帶損傷。
盡管這是首個較長的描述lecanemab神經病理學發現的案例，但病變的模式和分布如此顯著，難以置信這會是個别現象。lecanemab的問世标志着AD治療的新階段。群體層面的益處有限，對個體患者未知。即使症狀罕見，副作用也可能極具破壞性，如本案例報告所示。篩查腦血管疾病和載脂蛋白E狀态對于開藥至關重要。此外，可能需要告知患者，如果發生中風，抗凝治療可能會成為一種選擇，但風險更大。
顯然，在Aβ靶向和可能有害的宿主反應之間存在着微妙而危險的平衡，特别是涉及到CAA的血管。迫切需要能準确評估CAA程度的更好生物标志物。神經成像和APOE基因型檢測雖然對風險分層很重要，但仍有許多嚴重CAA病例未被發現。
文獻參考——Neuropathology of Anti-Amyloid-β Immunotherapy: A Case Report,” by Rudolph J. Castellani, Elisheva D. Shanes, Matthew McCord, Nicholas J. Reish, Margaret E. Flanagan, M-Marsel Mesulam, and Pouya Jamshidi