阿姆斯特丹，2023年5月24日 —— 在《阿尔茨海默病杂志》上发表的一项引人注目的案例研究中，研究者报道了一位接受实验性抗β-淀粉样蛋白（Aβ）抗体药物lecanemab治疗的65岁阿尔茨海默病患者，就是前阵子说的一次疗程在18-27万的新药，在接受三次输注后，尸检发现的情况。
最后一次输注后的第四天，她出现中风症状，并在几天后因多灶性脑内出血去世，尽管进行了治疗干预。神经病理学检查结果显示，治疗诱导的Aβ吞噬作用涉及脑实质组织中的纤维状Aβ以及脑血管系统。
阿尔茨海默病发病机制最广泛接受的理论是淀粉样级联假说，该假说认为Aβ的过量积聚是驱动AD进程的神经毒素，神经原纤维缠结、神经元损失及神经功能退化是后续事件。因此，减少Aβ被视为合理的治疗策略。
该患者参与了评估lecanemab疗效和安全性的III期临床试验，这是一种被认为靶向可溶性Aβ原纤维的人源化单克隆治疗药物。试验显示18个月时认知衰退率降低了27%。以往的临床试验已显示，针对Aβ的实验性疗法有潜在不良反应。
该患者在接受lecanemab仅三次输注后，在治疗的“亚急性”阶段去世。此阶段出现的发现之前未有报道。虽然尸检未发现显著的系统性心血管并发症，但脑部检查证实抗Aβ治疗导致了一种前所未见的Aβ吞噬综合症，影响了大脑皮层无数富含脑淀粉样血管病（CAA）的小血管。这似乎是中风症状的起因，并在中风干预尝试中导致出血。
在这个案例中，患者的抗Aβ治疗反应导致了临床症状，并为治疗干预提供了出血的基质，引发了潜在致命的药物相互作用问题。问题随之而来，是否可以充分评估接受抗Aβ疗法的患者CAA的程度（在阿尔茨海默病中CAA的范围从轻微到无，到如本例中丰富不等），以及是否可以避免不良乃至致命的后果。积极的一面是，似乎部分清除了Aβ，甚至可能是磷酸化的tau蛋白，后者此前未曾报道。简而言之，靶向作用实现了，但代价是涉及CAA的小血管受到了附带损伤。
尽管这是首个详细描述lecanemab神经病理学发现的案例，但病变的模式和分布如此显著，难以置信这会是个别现象。lecanemab的问世标志着AD治疗的新阶段。群体层面的益处有限，对个体患者未知。即使症状罕见，副作用也可能极具破坏性，如本案例报告所示。筛查脑血管疾病和载脂蛋白E状态对于开药至关重要。此外，可能需要告知患者，如果发生中风，抗凝治疗可能会成为一种选择，但风险更大。
显然，在Aβ靶向和可能有害的宿主反应之间存在着微妙而危险的平衡，特别是涉及到CAA的血管。迫切需要能准确评估CAA程度的更好生物标志物。神经成像和APOE基因型检测虽然对风险分层很重要，但仍有许多严重CAA病例未被发现。
文献参考——Neuropathology of Anti-Amyloid-β Immunotherapy: A Case Report,” by Rudolph J. Castellani, Elisheva D. Shanes, Matthew McCord, Nicholas J. Reish, Margaret E. Flanagan, M-Marsel Mesulam, and Pouya Jamshidi