編者按：原發性食管黑色素瘤是發生于食管黏膜上皮基底層中的成黑色素細胞的惡性惡性良性腫瘤，臨床極為罕見,占食管惡性惡性良性腫瘤的0.1%-0.3%。病人的預後都很差，隻有個别病人經手術或放射治療後可以長期生存。
本期「專家組稿」由雲南省惡性良性腫瘤醫院醫院李高峰教授擔任執行主編，他将與李瑞蕾教授在第二期内容中探讨食管黑色素瘤診療進展，旨在為醫學界和患者提供更深入的了解和參考。
講者介紹
李高峰
北京大學惡性良性腫瘤醫院雲南醫院（雲南省惡性良性腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院）副院長
博士研究所學生導師、博士後合作導師、二級教授、主任醫師
雲南健康衛士、省科協優秀學會工作者
雲南省轉化醫學學會會長
雲南省抗癌協會副理事長
雲南省醫學會胸心血管外科學分會主任委員
雲南省抗癌協會胸部惡性良性腫瘤微創治療專業委員會主任委員
雲南省預防醫學會常務理事兼肺癌專業委員會主任委員
國際肺癌研究協會會員
中國抗癌協會縱隔惡性良性腫瘤專業委員會常務委員
中華醫學會胸心血管外科學分會胸腔鏡外科學組委員
中國醫院協會醫療聯合體工作委員會委員
全國肺癌MDT專家委員會成員
全國優秀科技工作者、享受國務院特殊津貼專家
全國五一勞動獎章獲得者、雲南省醫學領軍人才、雲嶺名醫
雲南省有突出貢獻優秀專業技術人才、省委聯系專家
李瑞蕾
北京大學惡性良性腫瘤醫院雲南醫院（雲南省惡性良性腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院）惡性良性腫瘤生物治療中心主治醫師，惡性良性腫瘤學博士
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）患者教育委員會委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）黑色素瘤專家委員會委員
北京癌症防治學會頭頸部惡性黑色素瘤專業委員會委員
中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會委員
北京科創醫學發展基金會黑色素瘤專業委員會委員
雲南省轉化醫學學會細胞與基因治療分會委員
第二期：食管罕見惡性惡性良性腫瘤——食管黑色素瘤診療進展
◾ 李高峰、李瑞蕾 雲南省惡性良性腫瘤醫院
執行主編：李高峰教授
原發性食道惡性黑色素瘤 （Primary malignant melanoma of the esophagus，PMME） 是一種極其罕見的癌症，于1906年鮑爾首次描述PMME[1]，在所有惡性食管惡性良性腫瘤中占0.1%-0.2%和所有黑色素瘤亞型中占<0.05%[2,3]，估計發病率為0.0036例/百萬/年[4]。從首例病例報告到2021年，全球報告的大多數為個案報告，共報告了 300餘例 PMME 病例。PMME是一種高度侵襲性的惡性良性腫瘤，具有較差的預後，5年總生存率（OS）為<5%[5]。
一、流行病學及起源
PMME占所有胃腸道黑色素瘤（GI）的5.6%，PPME病人診斷中位年齡為60.4歲，比食管鱗狀細胞癌更年輕（71歲）。男性的PMME發病率明顯高于女性，男女比例約為2：1[6,7]。在大約90%的病例中，PMME起源于食管下至中段[8]。自PPME首次報道，其來源備受争議[4,9,10]，直至内鏡檢查直視才真正證明黑色素瘤也可能起源于食管[11]。食管通常不含成黑素細胞，是以食管黑素細胞的異常遷移可以解釋PMME的發生[12]。
二、臨床表現與診斷難點
PMME臨床表現為吞咽困難、非特異性胸骨後疼痛、胃酸反流等胃腸道症狀，與食管鱗狀細胞癌相似[6,8]。大約25-30%的PMMEs伴有“黑素細胞增多症”，其特征是食管鱗狀上皮基底層中富含色素的黑素細胞數量增加，而食管黏膜中黑色素數量增加[13]。PMME惡性良性腫瘤部分被正常黏膜覆寫，很少有潰瘍。大約10-25%的PMME因黑色素的數量顯示不同的顔色，包括紫色，棕色和白色；在“無黑色素瘤”的病例中沒有黑色素沉着。盡管進行了活檢，但由于缺乏黑色素顆粒，仍有20-50%的患者被誤診為低分化癌[12-14]。
三、分子分型
基因檢測發現在皮膚黑色素瘤中經常觀察到NRAS和BRAF突變[15,16]。然而，PMME屬于粘膜型黑色素瘤，具有與皮膚黑色素瘤不同的遺傳改變。在PMME中隻有少數BRAF突變[17]。相反，PMME中NRAS和KIT突變的發生率高于皮膚黑色素瘤[18]。基于對13例PMME樣本DNA和RNA雜交捕獲的NGS分析顯示，NF1是最常見的突變基因（30%）。PMME中檢測到的其他突變包括SF3B1（20%）， KRAS （10%），BRCA2 （10%）， KIT（10%）和TP53（10%）[19]。
大陸研究者通過基因組測序分析顯示[20]，PMME的基因組畸變在經典的癌症驅動基因中占主導地位，大約一半的PMME病例存在BRAF、N/KRAS和NF1突變。相比之下，大多數非食管粘膜黑色素瘤（non-esophageal mucosal melanoma ,NEMM）病例為三重野生型。轉錄組分析顯示，與NEMM相比，PMME表現出更顯著的增殖和發炎特征，抗原呈遞和分化相關基因表達較高，免疫抑制特征較低，抑制性免疫檢查點和去分化相關基因表達較低。多重免疫組化分析也顯示PMME中的CD8+T細胞浸潤高于NEMM。同時發現，PMME（n=28）對抗PD-1治療的反應優于NEMM（n=64），客觀緩解率[33.3%（95% CI 14.3%至52.3%）和6.6%（95% CI 0.2%至12.9%）]和疾病控制率[74.1%（95% CI 56.4%至91.7%）]和37.7%（95% CI 25.2%至50.2%）。
四、治療進展
疾病分期 既往沒有标準的TNM分期系統。盡管發現食管癌AJCC分期的PMME初始TNM分期與RFS和OS均顯著相關，可能表明該分期系統可以準确區分PMME患者的預後，但是需要進一步的更大規模的研究來确定PMME的标準分期系統。是以，建立适用于不同原發部位黏膜黑色素瘤的标準化分期系統迫在眉睫。近期大陸研究者[21]基于1814例病曆證據的粘膜黑色素瘤分期系統，建議粘膜黑色素瘤的分期系統：(1) I期：T1N0M0；(2) II期：T2-4N0M0 ；(3) IIIA期：T1-4N1M0，IIIB期：T1-4N2M0 ；(4) IV期：TanyNanyM1。該分期系統為全球首個針對于不同原發部位黏膜黑色素瘤的分期系統，未來将有助于規範化黏膜黑色素瘤分期，為臨床診治和轉化研究提供基礎。
手術 傳統上，手術是延長PMME患者生存期的唯一選擇，食管全切除術或次全切除術提供了更有利的生存結果。大陸研究者[6]報道北京惡性良性腫瘤醫院單中心資料：59例（77.6%）患者接受了食管次全切除術或食管胃造口術加上系統縱隔或腹部淋巴結清掃術。不進行手術的原因如下：2例患者的病情極差，1例患者的T4惡性良性腫瘤無法切除，14例患者有遠處轉移。另有全國多中心資料統計[22]：共納入接受手術治療70例PMME患者；其中41例（58.6％）接受了Sweet手術，17例（24.3％）進行了McKeown手術，9例（12.9％）進行了Ivor Lewis手術，3例（4.3％）進行了經腹食管切除術，中位随訪時間為22.3個月，中位總生存期（OS）為13.5個月；1年和3年OS分别為53.1%和19.0%。多變量Cox回歸分析發現：性别，淋巴結轉移，淋巴結清掃範圍和術後治療是預後的獨立因素。多項研究發現，患者即使處于惡性良性腫瘤早期階段也會發生淋巴結轉移，并且淋巴結是術後複發和轉移的最常見部位。是以，在PMME的手術治療中應強調淋巴結清掃。
輔助治療 PMME患者術後5年生存率在4%-37%之間[7,18,23]。早期發現的病例數量不斷增加，有助于改善預後[24]。在CheckMate-238與CheckMate-915這兩項研究都包括了少量的粘膜黑色素瘤患者（84-86例）。CheckMate-238中，免疫檢查點抑制劑作為IIIB-D期或IV期黑色素瘤的輔助治療時，其無複發生存期明顯長于安慰劑[25,26]。CheckMate-915比較了納武利尤單抗聯合伊匹單抗與納武利尤單抗單獨作為IIIB-D期或IV期黑色素瘤的輔助治療，但未能顯示聯合治療的任何優勢[27]。
大陸研究者[6]發現，37例（62.7%）患者接受了手術後輔助治療；觀察組22例患者的RFS僅較短2個月（P = 0.001）；輔助化療患者的RFS時間為6個月，複發的風險明顯低于對照組隊列（HR 0.56；P = 0.006）。另有輔助研究納[28]入12例食管黑色素瘤，其中 2例Ki67<30%，10例Ki67≥30%，結果顯示對于Ki67低表達(<30%)的患者，替莫唑胺（TMZ）輔助化療與大劑量幹擾素a2b （HDI）對RFS的影響無顯著性差異（33.9 vs 22.7月，P = 0.329）。然而，對于Ki67高表達（≥30%）的患者，以輔助化療與HDI相比，化療獲得了良好的RFS（18.0比6.7個月），MSS傾向于改善（41.4比25.1個月，P = 0.067）。然而，由于ICI對PMME的标準治療和療效尚不清楚，需要進行更大規模的PMME患者隊列的随機對照試驗。
晚期治療 免疫治療相關臨床試驗資料納入粘膜型黑色素瘤資料有限。對CheckMate- 067和CheckMate-069試驗中35例使用納武利尤單抗加伊匹單抗治療的粘膜黑色素瘤患者的資料彙總分析表明，聯合治療在臨床療效方面優于單獨使用納武利尤單抗，盡管這一發現的統計學意義沒有報道[29,30]。研究發現，在黏膜黑色素瘤中，添加PD-1抑制劑單藥治療并沒有帶來額外的療效獲益。
既往研究中，PD-1檢查點抑制劑顯示了對PMME的活性。初步結果顯示，反應率為75%，中位反應持續時間為11.4個月。此外，多變量生存分析顯示，全身治療與顯著的OS獲益相關。先前的研究已經得出結論，PD-1檢查點抑制劑單藥治療在黏膜黑色素瘤患者中獲得了不理想的臨床結果，特别是内髒轉移患者（ORR 17.6%）。然而，粘膜黑色素瘤的PMME亞型具有顯著的高應答率。
大陸研究者提出[31]阿昔替尼聯合特瑞普利單抗治療粘膜黑色素瘤改寫國際指南，143 例惠者 ORR 24.5%（95% CI，17.3-31.6），包括2例CR，33例PR，DCR72.7%（95%CI，65.3-80.1），中位 DOR 9.2 月 （95% C1，7.2-11.2） ，中位 0S 11.1 月（95% CI,7.2-15.0）。該研究共納入 18 例食管黑色素瘤病人，一線治療 11 人，二線治療7人，總體療效: CR 0%，PR33.3% ；SD 55.5%；PD 11.2%。另有阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療 40 例不可切除或晚期黑色素瘤臨床研究[32]，ORR為45.0%（95%CI， 29.3% - 61.5% ；1例CR，17 例 PR），中位PFS為8.2個月（95% CI，2.7-9.6），中位PFS為8.2個月（95% CI，2.7-9.6））；6個月和12個月的PFS率分别為53.4% （95% CI，36.6%–67.6%）和28.1%（95% CI，14.2%–43.9%）。未達到中位OS（NR；95% CI，14.4-NR）。該研究顯示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療晚期粘膜黑色素瘤具有良好的療效和可控的安全性。
除了免疫治療聯合方案，大陸研究者也進行化療聯合抗血管生成的研究[33]，相較于單獨化療，貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇可顯著延長患者PFS，降低54%的疾病進展風險（4.8 vs 3.0個月；HR 0.461，95%CI：0.306~0.695；P＜0.001），顯著延長患者OS，降低59%的死亡風險（13.6 vs 9.0個月；HR 0.611，95%CI，0.407~0.917；P=0.017）。未來需要更多的基礎研究，包括全基因組測序來确定粘膜黑色素瘤免疫治療的機制和生物标志物。
總結 PMME在早期階段潛在遠處受累，故預後很差。手術一直是延長早期PMME患者生存期的唯一途徑，對于局限性PMME，在開始治療前準确獲得浸潤深度和淋巴結轉移的診斷，并進行根治性手術，注重淋巴結清掃。在一些病例報告中，免疫治療的出現，顯著延長了轉移性PPME患者的OS期。由于PMME的發生極其罕見，期待診斷指南或更有效治療政策在不久的将來将得以驗證。
主編評語
PMME 在早期階段潛在遠處受累，故預後很差。手術一直是延長早期PMME 患者生存期的唯一途徑，對于局限性 PMME，在開始治療前準确獲得浸潤深度和淋巴結轉移的診斷，并進行根治性手術，注重淋巴結清掃。基礎研究分期發現 PMME 免疫微環境抑制特征較低與其具有顯著的高應答率一緻。在一些病例報告中，免疫治療的出現，顯著延長了轉移性 PPME 患者的 OS 期。更有新的免疫聯合抗血管治療、抗血管聯合化療方案顯著延長惠者 PFS。由于 PMME的發生極其罕見，期待診斷指南或更有效治療政策在不久的将來将得以驗證。
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