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ALINA研究最新資料亮相2024 AATS
2023年10月在歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會上，ALINA研究資料以口頭報告形式，在主席團研讨會重磅亮相[1]。研究結果顯示，相比含鉑化療（mDFS 44.4個月），阿來替尼（mDFS 未達到）輔助治療為患者帶來了顯著的無病生存期（DFS）獲益（HR 0.24；95% CI：0.13~0.45），降低了ALK陽性早期NSCLC患者76%疾病複發或死亡風險。阿來替尼憑借前所未有的優秀成績，為NSCLC術後患者打開了靶向輔助治療的新思路。
2024年4月27日，美國胸外科學會（AATS）第104屆年會如期召開。廣東省人民醫院吳一龍教授攜ALINA研究最新資料，再度亮相國際舞台！本次研究資料分析了不同的疾病特征下，包括不同淋巴結分期，阿來替尼在術後輔助治療的臨床獲益。“醫學界”特邀北京大學人民醫院楊帆教授，對ALINA研究最新資料及其重要臨床價值進行分享。
專家簡介
楊 帆 教授
北京大學人民醫院副院長
北京大學人民醫院胸外科 主任醫師 教授 博士生導師
美國胸心血管外科學會AATS 會員
中國研究型醫院學會胸外科分會 主委
中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO非小細胞專業委員會 常委
中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO老年惡性良性腫瘤委員會 常委
中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO青年委員會 常委
中國抗癌協會CACA 肺癌專業委員會 常委
北京市醫學獎勵基金會肺癌青委會 副主委
北京惡性良性腫瘤學會肺癌專業委員會 常委
Lung Cancer 副主編
Frontiers in Oncology副主編
ALINA 資料更新，不同疾病特征人群均觀察到一緻獲益
研究目的：ALINA 研究（NCT03456076）是一項III期、随機開放标簽研究，旨在對比評估：在完全切除術後IB（≥4cm）–IIIA期（UICC/AJCC 第7版）ALK陽性NSCLC患者中，給予阿來替尼或化療輔助治療的療效和安全性。主要終點是研究者評估的DFS。次要/探索性終點包括：中樞神經系統複發或死亡時間以及安全性。
圖1 研究設計
分析入組患者的手術特征，實驗組和對照組間基線患者情況均衡，其中淋巴結N2的患者在實驗組和對照組比例分别為49%和52%。
圖2 兩組患者特征
将疾病分期對應到UICC/AJCC 第8版标準，觀察到II期患者及IIIA期患者的DFS 獲益，HR分别為：0.28 （95% CI：0.11，0.70）和 0.22 （95% CI：0.10，0.51）。相比于根據AJCC第7版分期分析的主要研究結果，其IB（≥4cm）-IIIA期患者DFS為HR為0.24（95% CI：0.13，0.43），結果趨勢一緻且相當。
圖3 II–IIIA期（UICC/AJCC 第8版）患者DFS獲益
本次公布的ALINA研究最新結果還分析了不同淋巴結分期患者的獲益情況。在探索性分析了淋巴結N0，N1，N2的患者中，均可觀察到DFS的獲益，HR值分别為：0.19（95% CI：0.04，0.88），0.34（95% CI：0.13，0.89）,0.21（95% CI：0.09，0.47）。其中，對于N2這類高複發風險的患者，使用阿來替尼輔助治療的3年DFS率可以達到92.6% ,相比化療組僅有47.5%，提高了45.1%。
圖4 各個淋巴結分期患者的DFS獲益
除了不同手術分期和淋巴結狀态的探索性分析，本次研究展示的其他亞組（包括惡性良性腫瘤大小、惡性良性腫瘤評估方式和術後用藥的間隔時長），均能一緻觀察到阿來替尼輔助治療帶來的DFS獲益。
圖5 各個亞組分析中患者的DFS獲益
安全性方面，至資料截止時（2023年6月26日），阿來替尼的中位治療時間為23.9個月，化療組中位治療時間2.1個月。因AE導緻治療終止的患者比例在阿來替尼治療組為5%，低于化療組的13%。整個随訪過程并未探及5級不良事件，也未見新發的安全信号。
圖6 ALINA研究安全性資料（AEs發生率≥15%）
不論患者情況阿來替尼能“始終如一”帶來顯著DFS獲益
衆所周知，肺癌是全球癌症相關死亡人數最多的惡性惡性良性腫瘤。在影響患者最終生存獲益的因素中，淋巴結轉移的因素不可忽視。有研究顯示，惡性良性腫瘤淋巴結轉移會直接影響患者OS、DFS、無複發生存率（RFS）和複發率，并且大部分結果提示，淋巴結轉移是預後不良的獨立危險因素之一[2]。
此次公布的ALINA研究患者手術特征分析結果中，能夠看到入組處于N0、N1、N2各個淋巴結分期的患者使用阿來替尼治療均有顯著而一緻的DFS獲益。特别是針對N2這部分術後複發風險較高的患者，阿來替尼治療組的DFS HR為0.21（95% CI：0.09，0.47），降低死亡和複發風險79%，這對外科臨床極具參考價值。總而言之，不論N分期如何，阿來替尼無疑均是ALK陽性術後NSCLC患者輔助治療的優選政策。
與此同時， ALINA研究招募時所采用的（UICC/AJCC 第7版）标準與目前臨床使用的（UICC/AJCC 第8版）存在差異，不同臨床分期标準下患者的治療獲益同樣值得關注。是以，本次大會更新資料探尋了基于UICC/AJCC 第8版分期後阿來替尼輔助治療的療效情況，以便臨床醫生對阿來替尼輔助治療的獲益人群有更深入的認識。結果提示，不論采用何種分期标準，阿來替尼術後輔助治療針對不同分期患者均能帶來一緻的DFS獲益。這無疑為進一步指導臨床ALK陽性術後NSCLC患者輔助治療用藥，提供了更好的證據支援。
此次公布的ALINA研究資料，還根據入組患者臨床分期标準、惡性良性腫瘤直徑、手術淋巴結清掃方案、手術至輔助治療時間幾個不同次元進行了亞組分析。阿來替尼均展現出DFS獲益的趨勢。
療效&安全性，使用阿來替尼一箭雙雕
安全性一直都是惡性良性腫瘤患者能否長期接受治療，并最終實作生存獲益的重要保障。整體而言，早期肺癌患者相較于晚期患者，預後更良好，是以對于藥物的安全性，生活品質和服藥的便捷程度要求更高。基于晚期經驗，在ALEX、J-ALEX、ALESIA一系列研究中，阿來替尼均展現了良好的安全性結局，而在此次更新的ALINA研究安全性資料中，同樣可以看出阿來替尼一以貫之的良好安全性。
指南推薦，FDA獲批，期待惠及更多患者
NSCLC中的ALK融合發生率較低，僅為5%左右，由于該類患者的靶向治療療效較好，是以ALK融合突變又被稱為“鑽石突變”。随着治療模式的不斷前移和優化，靶向治療也逐漸從晚期進入圍術期，進行嘗試和布局。基于ALINA研究的驚豔結果，FDA最終于2024年4月18日準許阿來替尼用于ALK陽性的非小細胞肺癌成人患者（惡性良性腫瘤大小≥4cm或者淋巴結陽性）術後輔助治療。2024年4月23日，V5版NCCN指南更新，又增加了阿來替尼用于II-IIIA,IIIB期（T3, N2）NSCLC且ALK重排陽性患者的術後輔助治療的相關推薦（一類推薦）。同時，在4月27日的CSCO指南會上，也增加了阿來替尼術後輔助治療ALK+NSCLC患者作為（II級）推薦。這讓我們不禁期待阿來替尼輔助治療的适應症盡早在中國的獲批。同時，我們也更期待在進一步的随訪觀察之後，關于阿來替尼輔助治療OS等研究結果的陸續公布，為未來臨床提供更多有價值的參考依據。
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參考文獻：
[1] Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;390(14):1265-1276. doi:10.1056/NEJMoa2310532
[2] Yi-Long Wu,Benjamin Solomon, Jin Seok Ahn,etal.Disease characteristics and treatment outcomes in patients with resected early-stage ALK+ non-small cell lung cancer from ALINA, a phase III randomized trial of adjuvant alectinib vs. chemotherapy
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