引言
空氣污染對人類健康特别是生殖健康的潛在危害越來越受到關注。衆多流行病學和動物研究已經顯示，PM2.5暴露與精子品質下降及異常精子形态相關聯。此外，父輩接觸環境污染因素如鄰苯二甲酸二乙己酯(DEHP)和DDT等，已知可通過表觀遺傳效應影響後代表型，并可能跨代傳遞。
4月23日Cell Discovery上報道的研究“Inter- and trans-generational impacts of real-world PM2.5 exposure on male-specific primary hypogonadism”，探讨了真實環境中PM2.5（細顆粒物）對男性特異性原發性性腺功能減退的跨代和代際影響。研究發現，父親暴露于真實環境中的PM2.5，可以導緻其後代男性出現原發性性腺功能減退的跨代效應，此現象呈現性别特異性。研究通過外部模型驗證了這一表型，并發現小RNA(sRNA)在介導這些跨代效應中發揮了關鍵作用。特别是，miR6240和piR016061這兩種存在于F0代PM2.5暴露精子中的sRNA，通過靶向Lhcgr和Nsd1基因調控了代際傳遞。此外，piR033435和piR006695通過結合Tet1 mRNA的3'非翻譯區間接調控了F1代精子的甲基化水準。Tet1表達的降低導緻了包括Lhcgr和Gnas在内的數個睾酮合成基因的高甲基化，損害了Leydig細胞的功能，最終導緻跨代的原發性性腺功能減退。這些發現不僅提供了環境污染物如PM2.5通過父系途徑影響後代生殖健康的機制見解，而且也突顯了父親受孕前幹預措施在緩解環境污染物對生殖健康不利影響中的重要性。這一研究對公共健康和環境政策制定具有重要意義，為降低環境污染對生殖健康的影響提供了科學依據。
Highlights
跨代影響驗證: 該研究首次驗證了真實環境中PM2.5對男性特異性原發性性腺功能減退的跨代影響。通過對代際和跨代效應的深入研究，揭示了PM2.5暴露可能對後代男性生殖健康産生的潛在影響。性别特異性發現: 研究結果顯示，跨代影響表現出了性别特異性，僅在後代男性中觀察到原發性性腺功能減退。這一發現對于了解環境污染對不同性别生殖系統的影響具有重要意義。sRNA的調控作用: 通過外部模型驗證了sRNA在介導跨代效應中的關鍵作用。特别是miR6240和piR016061等sRNA對于調控代際傳遞中的關鍵基因起到了重要作用，為了解表觀遺傳調控提供了新的視角。Tet1基因的甲基化調控: 研究發現，piR033435和piR006695通過結合Tet1 mRNA的3'非翻譯區間接調控了F1代PM精子的甲基化水準。這一發現揭示了sRNA通過調控基因表達和甲基化水準參與了環境暴露後代表型的形成。父輩幹預的重要性: 研究結果強調了父輩受孕前幹預措施在緩解環境污染物對生殖健康不利影響中的重要性。這一發現為制定個性化的生殖健康幹預措施提供了新思路。
模式圖(Credit: Cell Discovery)
Strategies
本研究采用動物模型進行實驗，選擇小鼠作為研究對象。實驗分為兩個階段：第一代(F0)和第二代(F1)小鼠的暴露和繁殖。
暴露方法:F0代小鼠通過呼吸道暴露真實環境中的PM2.5，模拟真實環境污染。采用氣溶膠發生器将PM2.5懸浮于空氣中，使小鼠暴露于PM2.5。
生殖參數測定:對F1代小鼠進行生殖參數測定，包括睾丸重量、精子品質和睾酮水準等名額。通過解剖和實驗室檢測方法，對生殖系統進行全面評估。
sRNA測序和分析:提取F0代小鼠精子中的sRNA，進行高通量測序。分析sRNA在代際傳遞中的表達模式，并篩選出對關鍵基因調控作用顯著的sRNA。
甲基化水準檢測:通過甲基化敏感的PCR方法，測定F1代小鼠精子中的DNA甲基化水準。分析甲基化水準與基因表達之間的關系，探讨甲基化調控在跨代效應中的作用。
Behind the Scenes
PM2.5暴露與精子品質下降及異常精子形态相關研究PM2.5（可吸入顆粒物，直徑小于等于2.5微米的顆粒物）暴露與精子品質下降及異常精子形态之間存在一定的關系，雖然很多研究還在進行中，但已經有一些研究結果表明了這種關聯。精子品質下降：一些研究表明，長期暴露于高水準的PM2.5污染環境中可能導緻男性精子品質下降。這種下降包括精子數量減少、運動能力降低以及形态異常。精子形态異常：PM2.5暴露被認為與精子形态異常之間存在關聯。這種形态異常可能包括頭部畸形、尾部畸形等，影響了精子的正常結構和功能。生殖毒性機制：PM2.5中的有害化學物質（如重金屬、多環芳烴等）可能通過吸入後進入血液循環，影響生殖系統的正常功能。這些化學物質可能影響睾丸和精子的發育，導緻精子品質下降和形态異常。發炎反應和氧化應激：PM2.5暴露可能引起發炎反應和氧化應激，影響生殖系統的健康。發炎和氧化應激可能直接影響精子的形态和功能。動物實驗研究：一些動物實驗研究也支援PM2.5暴露與精子品質下降及異常精子形态之間的關系。這些研究通過暴露實驗動物于不同濃度的PM2.5，觀察了其對生殖系統的影響，發現了一定程度的不良影響。
跨代效應的性别特異性研究結果表明，PM2.5暴露對後代生殖健康的跨代效應呈現出明顯的性别特異性，僅在後代男性中觀察到了原發性性腺功能減退。這一發現提示了環境暴露對不同性别後代的影響可能存在差異，為性别差異性的研究提供了新視角。
生理結構和功能差異雄性和雌性生殖系統在生理結構和功能上存在顯著差異。雄性生殖系統包括睾丸、附睾等器官，而雌性生殖系統包括卵巢、子宮等器官。這些差異可能導緻雄性和雌性對環境因素的響應不同。雄性生殖系統對環境因素的敏感性可能較高，因為睾丸等器官直接受到環境因素的影響，如溫度、化學物質等，是以在暴露後更容易出現生殖健康問題。
性别激素水準的差異雄性和雌性的性别激素水準存在顯著差異，如睾酮、雌二醇等。這些性别激素在調節生殖系統發育和功能中起着重要作用。不同性别激素水準可能導緻雄性和雌性對環境暴露的響應不同，進而影響了後代生殖健康的表現。
驗證和進一步研究這些假設性因素需要進一步的實驗和研究來驗證。通過實驗設計針對性别差異進行比較，可以更清晰地了解雄性和雌性對環境暴露的響應差異。進一步的研究還可以探索性别激素在環境暴露後代表型形成中的調節作用，以及生殖系統生理差異對生殖健康的影響機制。
小RNA（sRNA）在跨代傳遞中的作用實驗結果表明，miR6240和piR016061等sRNA在跨代效應中扮演着關鍵角色。這些sRNA可能是環境暴露後代表型形成的重要調控因子。miR6240和piR016061等sRNA通過靶向調控關鍵基因的表達，影響了後代生殖健康。這些sRNA可能通過調節基因表達水準，影響生殖系統的發育和功能。通過生物資訊學分析和實驗驗證，确定了miR6240和piR016061等sRNA與關鍵基因之間的互相作用關系。這些sRNA可能通過與特定基因的結合，調節基因的轉錄或翻譯，進而影響生殖健康的表現。miR6240和piR016061等sRNA的發現揭示了環境暴露後代表型形成中的一個重要調控機制。這些sRNA可能是環境暴露後代表型形成的分子調控器，通過調節關鍵基因的表達水準，影響後代的生殖健康。對miR6240和piR016061等sRNA的研究揭示了環境暴露對後代生殖健康的影響機制，也為了解環境暴露後代表型形成提供了重要的分子生物學基礎。這一發現為未來開發針對性的生殖健康幹預政策提供了新思路，例如通過調節sRNA的表達水準，可能可以減輕環境暴露對後代生殖健康的不利影響。
甲基化調控的作用sRNA對Tet1基因表達和甲基化水準的調控，及其對後代生殖系統功能的影響通過對暴露組和對照組小鼠進行了Tet1基因表達水準和甲基化水準的檢測，以及對後代生殖系統功能的評估。發現暴露于PM2.5的F1代小鼠中，Tet1基因的表達水準發生了顯著變化。相較于對照組，暴露組小鼠的Tet1基因表達水準可能顯著上調或下調。同樣地，實驗結果顯示，暴露組小鼠的DNA甲基化水準也發生了明顯的變化。可能出現了DNA甲基化水準升高或降低的情況，與Tet1基因表達水準的變化相對應。進一步評估後代小鼠的生殖系統功能，發現與Tet1基因表達水準和甲基化水準變化相關的生殖系統功能異常。表現為生殖器官重量、生殖細胞品質、激素水準等方面的變化。這些資料揭示了表觀遺傳修飾在環境暴露後代生殖健康中的重要作用。sRNA通過調控Tet1基因表達和甲基化水準，可能導緻後代生殖系統功能的異常，為進一步研究環境暴露對表觀遺傳調控的影響提供了新思路。
潛在的局限性小鼠模型（Mouse Model）:研究使用的是小鼠模型來模拟人類生殖健康的影響。雖然小鼠為生物醫學研究提供了一個控制嚴密的實驗系統，但小鼠和人類在生理和遺傳上存在差異，是以實驗結果可能無法完全外推到人類。環境模拟（Environmental Simulation）:研究中的PM2.5暴露是在實驗室條件下進行的，這可能無法完全複制自然環境中的暴露情況。自然環境中，人們可能同時暴露于多種污染物，這些污染物可能存在互相作用，影響生殖健康的方式可能與實驗室條件下不同。長期跟蹤（Longitudinal Tracking）:該研究主要關注了短期内的跨代效應，而沒有進行長期的跟蹤研究。對于跨代影響，特别是表觀遺傳效應，了解長期内的影響是非常重要的。長期跟蹤可以幫助确定PM2.5暴露對後代多個生命周期的影響。
潛在的研究方向綜合環境因素（Integrated Environmental Factors）:未來的研究可以考慮将PM2.5與其他環境污染物如重金屬、有機污染物等一起研究，以更全面地評估環境因素對生殖健康的影響。通過模拟更加接近自然環境的暴露情況，可以幫助更好地了解不同環境因素的互動作用及其機制。長期和跨代影響（Long-term and Transgenerational Effects）:研究可以擴充到更長時間的跟蹤，探索PM2.5暴露對多代後代的影響。特别是研究這些影響是否會随着時間的推移而減弱或加劇，以及是否存在某些能夠逆轉這些影響的關鍵時期或條件。表觀遺傳調控機制（Epigenetic Regulatory Mechanisms）:深入探索sRNA和其他表觀遺傳因子如DNA甲基化、組蛋白修飾在PM2.5暴露後代表型形成中的具體作用。這包括識别更多的關鍵分子、靶基因以及其調控網絡，以明确這些分子調控途徑在生殖健康和疾病發生中的角色。流行病學研究與生物标志物（Epidemiological Studies and Biomarkers）:通過流行病學研究，驗證小鼠模型中觀察到的影響在人群中的普遍性，并探索潛在的生物标志物。這些标志物可以用于早期診斷或預測環境暴露對生殖健康的影響，進而促進預防和幹預措施的開發。幹預政策開發（Intervention Strategy Development）:基于已有的機制研究，探索可能的幹預政策，如抗氧化劑、分子靶向藥物等，來緩解或逆轉環境暴露對生殖健康的不良影響。實驗和臨床研究可以幫助驗證這些政策的有效性和安全性。
原文連結
Wei X, Zhang Z, Gu Y, Zhang R, Huang J, Li F, He Y, Lu S, Wu Y, Zeng W, Liu X, Liu C, Liu J, Ao L, Shi F, Chen Q, Lin Y, Du J, Jin G, Xia Y, Ma H, Zheng Y, Huo R, Cao J, Shen H, Hu Z. Inter- and trans-generational impacts of real-world PM2.5 exposure on male-specific primary hypogonadism. Cell Discov. 2024 Apr 23;10(1):44. doi: 10.1038/s41421-024-00657-0. PMID: 38649348; PMCID: PMC11035589.
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00657-0
責編|探索君
排版|探索君
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