引言
空气污染对人类健康特别是生殖健康的潜在危害越来越受到关注。众多流行病学和动物研究已经显示，PM2.5暴露与精子质量下降及异常精子形态相关联。此外，父辈接触环境污染因素如邻苯二甲酸二乙己酯(DEHP)和DDT等，已知可通过表观遗传效应影响后代表型，并可能跨代传递。
4月23日Cell Discovery上报道的研究“Inter- and trans-generational impacts of real-world PM2.5 exposure on male-specific primary hypogonadism”，探讨了真实环境中PM2.5（细颗粒物）对男性特异性原发性性腺功能减退的跨代和代际影响。研究发现，父亲暴露于真实环境中的PM2.5，可以导致其后代男性出现原发性性腺功能减退的跨代效应，此现象呈现性别特异性。研究通过外部模型验证了这一表型，并发现小RNA(sRNA)在介导这些跨代效应中发挥了关键作用。特别是，miR6240和piR016061这两种存在于F0代PM2.5暴露精子中的sRNA，通过靶向Lhcgr和Nsd1基因调控了代际传递。此外，piR033435和piR006695通过结合Tet1 mRNA的3'非翻译区间接调控了F1代精子的甲基化水平。Tet1表达的降低导致了包括Lhcgr和Gnas在内的数个睾酮合成基因的高甲基化，损害了Leydig细胞的功能，最终导致跨代的原发性性腺功能减退。这些发现不仅提供了环境污染物如PM2.5通过父系途径影响后代生殖健康的机制见解，而且也突显了父亲受孕前干预措施在缓解环境污染物对生殖健康不利影响中的重要性。这一研究对公共健康和环境政策制定具有重要意义，为降低环境污染对生殖健康的影响提供了科学依据。
Highlights
跨代影响验证: 该研究首次验证了真实环境中PM2.5对男性特异性原发性性腺功能减退的跨代影响。通过对代际和跨代效应的深入研究，揭示了PM2.5暴露可能对后代男性生殖健康产生的潜在影响。性别特异性发现: 研究结果显示，跨代影响表现出了性别特异性，仅在后代男性中观察到原发性性腺功能减退。这一发现对于理解环境污染对不同性别生殖系统的影响具有重要意义。sRNA的调控作用: 通过外部模型验证了sRNA在介导跨代效应中的关键作用。特别是miR6240和piR016061等sRNA对于调控代际传递中的关键基因起到了重要作用，为理解表观遗传调控提供了新的视角。Tet1基因的甲基化调控: 研究发现，piR033435和piR006695通过结合Tet1 mRNA的3'非翻译区间接调控了F1代PM精子的甲基化水平。这一发现揭示了sRNA通过调控基因表达和甲基化水平参与了环境暴露后代表型的形成。父辈干预的重要性: 研究结果强调了父辈受孕前干预措施在缓解环境污染物对生殖健康不利影响中的重要性。这一发现为制定个性化的生殖健康干预措施提供了新思路。
模式图(Credit: Cell Discovery)
Strategies
本研究采用动物模型进行实验，选择小鼠作为研究对象。实验分为两个阶段：第一代(F0)和第二代(F1)小鼠的暴露和繁殖。
暴露方法:F0代小鼠通过呼吸道暴露真实环境中的PM2.5，模拟真实环境污染。采用气溶胶发生器将PM2.5悬浮于空气中，使小鼠暴露于PM2.5。
生殖参数测定:对F1代小鼠进行生殖参数测定，包括睾丸重量、精子质量和睾酮水平等指标。通过解剖和实验室检测方法，对生殖系统进行全面评估。
sRNA测序和分析:提取F0代小鼠精子中的sRNA，进行高通量测序。分析sRNA在代际传递中的表达模式，并筛选出对关键基因调控作用显著的sRNA。
甲基化水平检测:通过甲基化敏感的PCR方法，测定F1代小鼠精子中的DNA甲基化水平。分析甲基化水平与基因表达之间的关系，探讨甲基化调控在跨代效应中的作用。
Behind the Scenes
PM2.5暴露与精子质量下降及异常精子形态相关研究PM2.5（可吸入颗粒物，直径小于等于2.5微米的颗粒物）暴露与精子质量下降及异常精子形态之间存在一定的关系，虽然很多研究还在进行中，但已经有一些研究结果表明了这种关联。精子质量下降：一些研究表明，长期暴露于高水平的PM2.5污染环境中可能导致男性精子质量下降。这种下降包括精子数量减少、运动能力降低以及形态异常。精子形态异常：PM2.5暴露被认为与精子形态异常之间存在关联。这种形态异常可能包括头部畸形、尾部畸形等，影响了精子的正常结构和功能。生殖毒性机制：PM2.5中的有害化学物质（如重金属、多环芳烃等）可能通过吸入后进入血液循环，影响生殖系统的正常功能。这些化学物质可能影响睾丸和精子的发育，导致精子质量下降和形态异常。炎症反应和氧化应激：PM2.5暴露可能引起炎症反应和氧化应激，影响生殖系统的健康。炎症和氧化应激可能直接影响精子的形态和功能。动物实验研究：一些动物实验研究也支持PM2.5暴露与精子质量下降及异常精子形态之间的关系。这些研究通过暴露实验动物于不同浓度的PM2.5，观察了其对生殖系统的影响，发现了一定程度的不良影响。
跨代效应的性别特异性研究结果表明，PM2.5暴露对后代生殖健康的跨代效应呈现出明显的性别特异性，仅在后代男性中观察到了原发性性腺功能减退。这一发现提示了环境暴露对不同性别后代的影响可能存在差异，为性别差异性的研究提供了新视角。
生理结构和功能差异雄性和雌性生殖系统在生理结构和功能上存在显著差异。雄性生殖系统包括睾丸、附睾等器官，而雌性生殖系统包括卵巢、子宫等器官。这些差异可能导致雄性和雌性对环境因素的响应不同。雄性生殖系统对环境因素的敏感性可能较高，因为睾丸等器官直接受到环境因素的影响，如温度、化学物质等，因此在暴露后更容易出现生殖健康问题。
性别激素水平的差异雄性和雌性的性别激素水平存在显著差异，如睾酮、雌二醇等。这些性别激素在调节生殖系统发育和功能中起着重要作用。不同性别激素水平可能导致雄性和雌性对环境暴露的响应不同，从而影响了后代生殖健康的表现。
验证和进一步研究这些假设性因素需要进一步的实验和研究来验证。通过实验设计针对性别差异进行比较，可以更清晰地了解雄性和雌性对环境暴露的响应差异。进一步的研究还可以探索性别激素在环境暴露后代表型形成中的调节作用，以及生殖系统生理差异对生殖健康的影响机制。
小RNA（sRNA）在跨代传递中的作用实验结果表明，miR6240和piR016061等sRNA在跨代效应中扮演着关键角色。这些sRNA可能是环境暴露后代表型形成的重要调控因子。miR6240和piR016061等sRNA通过靶向调控关键基因的表达，影响了后代生殖健康。这些sRNA可能通过调节基因表达水平，影响生殖系统的发育和功能。通过生物信息学分析和实验验证，确定了miR6240和piR016061等sRNA与关键基因之间的相互作用关系。这些sRNA可能通过与特定基因的结合，调节基因的转录或翻译，进而影响生殖健康的表现。miR6240和piR016061等sRNA的发现揭示了环境暴露后代表型形成中的一个重要调控机制。这些sRNA可能是环境暴露后代表型形成的分子调控器，通过调节关键基因的表达水平，影响后代的生殖健康。对miR6240和piR016061等sRNA的研究揭示了环境暴露对后代生殖健康的影响机制，也为理解环境暴露后代表型形成提供了重要的分子生物学基础。这一发现为未来开发针对性的生殖健康干预策略提供了新思路，例如通过调节sRNA的表达水平，可能可以减轻环境暴露对后代生殖健康的不利影响。
甲基化调控的作用sRNA对Tet1基因表达和甲基化水平的调控，及其对后代生殖系统功能的影响通过对暴露组和对照组小鼠进行了Tet1基因表达水平和甲基化水平的检测，以及对后代生殖系统功能的评估。发现暴露于PM2.5的F1代小鼠中，Tet1基因的表达水平发生了显著变化。相较于对照组，暴露组小鼠的Tet1基因表达水平可能显著上调或下调。同样地，实验结果显示，暴露组小鼠的DNA甲基化水平也发生了明显的变化。可能出现了DNA甲基化水平升高或降低的情况，与Tet1基因表达水平的变化相对应。进一步评估后代小鼠的生殖系统功能，发现与Tet1基因表达水平和甲基化水平变化相关的生殖系统功能异常。表现为生殖器官重量、生殖细胞质量、激素水平等方面的变化。这些数据揭示了表观遗传修饰在环境暴露后代生殖健康中的重要作用。sRNA通过调控Tet1基因表达和甲基化水平，可能导致后代生殖系统功能的异常，为进一步研究环境暴露对表观遗传调控的影响提供了新思路。
潜在的局限性小鼠模型（Mouse Model）:研究使用的是小鼠模型来模拟人类生殖健康的影响。虽然小鼠为生物医学研究提供了一个控制严密的实验系统，但小鼠和人类在生理和遗传上存在差异，因此实验结果可能无法完全外推到人类。环境模拟（Environmental Simulation）:研究中的PM2.5暴露是在实验室条件下进行的，这可能无法完全复制自然环境中的暴露情况。自然环境中，人们可能同时暴露于多种污染物，这些污染物可能存在相互作用，影响生殖健康的方式可能与实验室条件下不同。长期跟踪（Longitudinal Tracking）:该研究主要关注了短期内的跨代效应，而没有进行长期的跟踪研究。对于跨代影响，特别是表观遗传效应，了解长期内的影响是非常重要的。长期跟踪可以帮助确定PM2.5暴露对后代多个生命周期的影响。
潜在的研究方向综合环境因素（Integrated Environmental Factors）:未来的研究可以考虑将PM2.5与其他环境污染物如重金属、有机污染物等一起研究，以更全面地评估环境因素对生殖健康的影响。通过模拟更加接近自然环境的暴露情况，可以帮助更好地理解不同环境因素的交互作用及其机制。长期和跨代影响（Long-term and Transgenerational Effects）:研究可以扩展到更长时间的跟踪，探索PM2.5暴露对多代后代的影响。特别是研究这些影响是否会随着时间的推移而减弱或加剧，以及是否存在某些能够逆转这些影响的关键时期或条件。表观遗传调控机制（Epigenetic Regulatory Mechanisms）:深入探索sRNA和其他表观遗传因子如DNA甲基化、组蛋白修饰在PM2.5暴露后代表型形成中的具体作用。这包括识别更多的关键分子、靶基因以及其调控网络，以明确这些分子调控途径在生殖健康和疾病发生中的角色。流行病学研究与生物标志物（Epidemiological Studies and Biomarkers）:通过流行病学研究，验证小鼠模型中观察到的影响在人群中的普遍性，并探索潜在的生物标志物。这些标志物可以用于早期诊断或预测环境暴露对生殖健康的影响，从而促进预防和干预措施的开发。干预策略开发（Intervention Strategy Development）:基于已有的机制研究，探索可能的干预策略，如抗氧化剂、分子靶向药物等，来缓解或逆转环境暴露对生殖健康的不良影响。实验和临床研究可以帮助验证这些策略的有效性和安全性。
原文链接
Wei X, Zhang Z, Gu Y, Zhang R, Huang J, Li F, He Y, Lu S, Wu Y, Zeng W, Liu X, Liu C, Liu J, Ao L, Shi F, Chen Q, Lin Y, Du J, Jin G, Xia Y, Ma H, Zheng Y, Huo R, Cao J, Shen H, Hu Z. Inter- and trans-generational impacts of real-world PM2.5 exposure on male-specific primary hypogonadism. Cell Discov. 2024 Apr 23;10(1):44. doi: 10.1038/s41421-024-00657-0. PMID: 38649348; PMCID: PMC11035589.
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00657-0
责编|探索君
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