惡性良性腫瘤異質性是惡性惡性良性腫瘤的特征之一，是指惡性良性腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，進而使惡性良性腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面産生差異。卵巢癌是婦科惡性惡性良性腫瘤死亡的主要原因，目前其治療方法已經發展成為一個複雜的架構，旨在反映卵巢癌的空間和時間異質性，卵巢癌是一種包含幾種亞型的疾病。這些亞型中的分子異質性導緻對正常鉑類化療不同程度的固有耐藥性。近期，發表在Nat Rev Clin Oncol雜志上的一篇綜述總結了卵巢癌的臨床和生物學異質性以及它如何形成并繼續形成治療算法，并定義了目前的治療前景[1]。現本文聚焦于“卵巢癌的臨床、組織學和病理學異質性”予以整理報道。
卵巢癌是一種高度異質性的實體惡性良性腫瘤，包括具有不同組織病理特征和臨床行為的各種亞型（圖1）。惡性良性腫瘤進化分析揭示，癌細胞的可塑性導緻了多樣化的表型譜。在卵巢癌中，這種異質性限制了在不同亞型之間建立惡性良性腫瘤分層和預後分類的能力。關于細胞起源的資料，前驅病變和癌症相關通路的改變可以提供預後資訊，并揭示治療政策的潛在靶點（圖2）。詳細的細胞和免疫組學分析也展示了在從漿液性輸卵管上皮内癌前病變到癌症早期階段的免疫耐受性變化，以及随着惡性良性腫瘤進展和轉移，免疫細胞減少的情況。基于DNA甲基化的卵巢癌分層已經證明了應用細胞起源特異性癌症甲基化來區分惡性良性腫瘤亞型的潛力。這種分層方法結合了組織學亞型、轉錄特征、基因組不穩定性指數以及總生存期（OS）等多個次元。技術和算法的不斷進步以及新方案的實施在改善卵巢癌管理和檢測方面發揮着重要作用，進一步推動了這一領域的發展。
圖1a：該圖描繪了不同卵巢癌亞型中最重要的體細胞改變，圖1b：卵巢癌亞型與其不同分子改變、臨床特征和結果之間的關系
圖2：卵巢癌前驅病變的發展過程
世界衛生組織（WHO）2020年的分類根據組織學、免疫組化和分子分析，定義了至少五種主要類型的卵巢癌：進階别漿液性卵巢癌（HGSOC）、子宮内膜樣卵巢癌（EOVC）、卵巢透明細胞癌（OCCC）、低級别漿液性卵巢癌（LGSOC）和粘液性卵巢癌（MOC）。其他較為罕見的類型包括腎樣癌、混合性癌和高鈣血症型卵巢小細胞癌（SCCOHT）。值得注意的是，漿液粘液性癌已被歸類為子宮内膜樣癌的一個亞型。國際婦産科聯盟（FIGO）分級系統是卵巢癌分級和分期最常用的标準。FIGO分級評估惡性良性腫瘤細胞的分化程度，而FIGO分期描述了惡性良性腫瘤在體内的擴散範圍。通過應用這個系統，可以将卵巢癌分為預後相關的組别，指導選擇合适的治療方法。
HGSOC是卵巢癌中最常見的亞型（70%），大多數患者在晚期才被診斷，并且預後通常不佳[2]。據推測，HGSOC可能由漿液性輸卵管上皮内癌前體細胞和輸卵管上皮細胞發展而來，這些細胞攜帶TP53相關的突變特征[3]。一項涉及數千個非惡性輸卵管上皮細胞和HGSOC細胞的廣泛單細胞RNA測序研究揭示了各種分泌細胞類型與HGSOC中的表型多樣性之間的穩健相關性，這種相關性可追溯到起源細胞的遺傳特征[3]。是以，确定輸卵管表面上皮中的前驅病變對于制定預防政策（如，預防性輸卵管切除術）非常重要。
EOVC是第二常見的卵巢癌亞型（10%），通常表現為單側實體腫塊。子宮内膜異位症可能是EOVC的前驅病變，且該亞型通常與子宮内膜癌同步發生。近十年來，女性生殖道内緻癌微生物的生态失調被認為在EOVC的發病機制中發揮了重要作用[4]。
OCCC在北美占卵巢癌的6%~10%，在東亞的患病率更高，在日本占25%~30%[5]。與HGSOC相比，OCCC通常在較年輕的年齡出現，并且往往對鉑類藥物具有耐藥性，淋巴結轉移的發生頻率也更高[6]。研究人員通過對大量患者（n = 421）進行基因組和轉錄組特征分析，确定了OCCC的兩個亞組[7]。經典亞型是最常見的（占總人群的83%），往往在較早的階段出現，并且經常與子宮内膜異位症相關。‘HGSOC樣’OCCC通常與子宮内膜異位症無關，往往在晚期被診斷，并且預後比經典型OCCC更差。這種亞型分類需要前瞻性驗證，以明确OCCC亞型及其在臨床實踐中的相關性[8]。
LGSOC是一種罕見的亞型（5%），起源于腺纖維瘤或交界性惡性良性腫瘤。LGSOC的發病具有雙峰年齡分布，主要發生于20-30歲和50-60歲的人群。與HGSOC相比，LGSOC對患者包括鉑類藥物方案在内的化療反應較差。盡管其生物學特性使得疾病進展整體上較為緩慢，但仍有一些病例可能具有侵襲性。此外，LGSOC的雌激素和孕激素受體表達水準高于HGSOC[9,10]。
MOC（3%~4%）是一種由粘蛋白分泌細胞衍生的異質性惡性良性腫瘤類型。由于這些細胞在非惡性卵巢組織中不存在，是以學者們提出了多種理論來解釋其組織發生，有必要将MOC與轉移性粘液癌（Krukenberg瘤）區分開來。大多數MOC在育齡期女性中被診斷出，并且通常處于早期階段，這使得生育保留手術成為這種情況下的常見的治療方法。然而，由于MOC對化療的敏感性不足，如果MOC在晚期被診斷，患者預後較差[11,12]。
SCCOHT是一種罕見的亞型，占所有卵巢惡性良性腫瘤的比例不到0.01%。該亞型具有很高的侵襲性，通常發生在40歲以下女性中[13]。其組織發生尚不明确，但卵母細胞被認為可能是起源細胞[14]。許多患者會出現高鈣血症，這可能與甲狀旁腺激素相關蛋白有關。在分子水準上，SCCOHT的特征是SWI/SNF染色質重構複合體的SMARCA2和SMARCA4亞基同時丢失。SCCOHT的診斷可能具有挑戰性，是以鼓勵咨詢婦科病理學家。鑒于幾乎所有SCCOHT都攜帶SMARCA4的功能缺失突變，免疫組化檢測轉錄激活因子BRG1（它編碼的蛋白質）可以協助确立診斷[13]。
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