懷孕會加速年輕女性的表觀遺傳衰老

研究發現，懷孕曆史會影響年輕女性的表觀遺傳衰老速度，即生物衰老的标志。多次懷孕的女性衰老速度更快。該研究支援了這樣一個理論：生殖會加速衰老。這項研究在菲律賓進行了，對象是年輕人，并控制了社會、環境、遺傳等因素的影響。

摘要

進化論的核心預測之一是，用于繁殖的能量會以犧牲身體自我修複為代價，進而加速生物衰老。支援這一預測的發現是，女性的高生育率預示着她們将來壽命更短、健康狀況更差。然而，生物衰老通常被認為始于與年齡相關的健康衰退之前，這限制了發病率和死亡率在生命早期用于研究衰老過程的适用性。

在這項研究中，我們研究了來自菲律賓宿霧縱向健康和營養調查的年輕男性和女性 (20-22 歲) 的生育史與生物衰老之間的關系 (n = 1735)。我們使用六種測量方法來量化生物衰老，這些方法統稱為表觀遺傳時鐘，反映了細胞衰老、健康和死亡風險的各個方面。在女性子樣本中，我們測試了年輕女性和中年早期 (25-31 歲) 之間妊娠次數的縱向變化是否與那段時間表觀遺傳衰老的變化相關。

橫向研究發現，妊娠次數與女性所有六項表觀遺傳加速衰老測量呈正相關 (n = 825)。此外，妊娠次數的縱向增加與兩種表觀遺傳時鐘的加速衰老有關 (n = 331)。相比之下，男性報告的父親經曆的懷孕次數與其表觀遺傳衰老無關 (n = 910)。

這些影響對社會生态、環境和免疫因素都具有魯棒性，這與懷孕會加速生物衰老以及這些影響可以在高生育率環境中的年輕女性身上檢測到的假設一緻。

讨論

我們使用六種表觀遺傳時鐘來預測死亡風險、生理失調和生物衰老，并提供了證據表明，有過至少一次懷孕史的女性比沒有懷孕史的女性表現出更快的生物衰老。我們還發現，在成年早期懷孕次數更多的女性表現出更快的生物衰老。

這些關系在社會、環境和遺傳混雜因素的影響下仍然存在，包括社會經濟地位、城市化程度、吸煙和遺傳變異。在調整了估計的細胞組成差異後，這些關系也沒有減弱。

為了盡量減少無法測量的時間不變的社會和環境因素帶來的混淆影響，我們進行了縱向分析。結果表明，在基線和随訪之間經曆過更多次懷孕的女性表現出更快的生物衰老速率，但這僅限于 Horvath 和 Hannum 時鐘的測量。相比之下，沒有證據表明男性父親的懷孕次數可以預測表觀遺傳衰老。

總之，這些發現提供了證據表明懷孕會加速健康年輕成年人群的生物衰老。

我們的發現與基于進化論的預先注冊假設基本一緻，并且與之前的橫斷面研究一緻，這些研究記錄了生殖努力與生物年齡的 DNAm 測量之間的關系。 在該人群的一個試點樣本中，我們之前報道說，使用 Horvath 時鐘以及白細胞端粒長度(另一種分子衰老測量方法)可以加速衰老。同樣，Kresovich 及其同僚發現證據表明，在參與姐妹研究的大量美國女性中，胎次與更快的 Horvath、Hannum 和 PhenoAge 時鐘相關。值得注意的是，Kresovich 等人報告的 Horvath 和 Hannum 時鐘的每個額外懷孕的标準化效應大小與此處報告的相當 (Horvath b = 0.10 vs. 0.10; Hannum b = 0.12 vs. 0.08)。

這些發現與最近一項針對年輕芬蘭女性的橫斷面研究形成對比，該研究未報告全國注冊出生與四種表觀遺傳衰老測量之間的關系。 由于個人擷取資源的機會和醫療保健等因素可能會掩蓋人口層面的權衡取舍，是以國家之間的社會和經濟差異可能部分解釋了這些不同的發現。我們研究中的女性大多來自低收入或中等收入家庭，社會支援有限，獲得高品質醫療保健的機會有限。此外，我們的研究的特點是生育率較高和生育年齡較早。在菲律賓，該人群生殖成本對生物衰老的影響支援了這樣一個預期：當資源有限且生殖努力較高時，生殖與體細胞維持之間的權衡取舍将最為明顯。

在我們橫斷面分析中，每次額外的懷孕與 4.0 到 14.2 個月的加速生物衰老的估計影響相關，而我們在縱向分析中每次額外的懷孕與 2.4 和 2.8 個月的加速生物衰老的估計影響相關。 當女性年齡較小時，我們的橫斷面分析估計的妊娠成本較高，這與文獻一緻，文獻将首次生育年齡較早與晚年健康結果較差聯系起來。使用來自大型一代時鐘荟萃分析的全因死亡率風險比和我們縱向分析的保守估計效應大小，我們估計該效應相當于每懷孕增加 0.5% 到 0.8% 的全因死亡率風險。如此微小的影響可以部分解釋一些研究對生殖成本的支援不一緻，這些研究采用與長期健康和死亡率風險聯系不太明确的測量方法。雖然相對較小，但早期成年期衰老軌迹的微小偏差的潛在長期影響尚不清楚。此外，這些影響可能會随着通常超過活産的多次懷孕而累積。

雖然我們在橫斷面分析中控制了一系列潛在的社會、環境、遺傳和免疫混雜因素，但妊娠對表觀遺傳時鐘的影響估計可能對未通過我們的名額捕捉的變異的殘留混雜敏感。 然而，我們研究的同一隊列中，沒有一個表觀遺傳時鐘與年輕男性父親的懷孕次數相關。這表明，推動我們研究中加速表觀遺傳衰老的是妊娠和哺乳的直接投入，而不是與早期生育 (或性活動本身) 相關的社會經濟因素。

此外，模拟結果随時間推移變化的預測因素的縱向方法最小化了因個體差異而變化但随時間在個體内部穩定的因素的影響，例如出生體重、早期生長發育、家庭社會經濟階層或父母教育。 縱向研究發現，根據 Horvath 和 Hannum 時鐘，在基線和随訪之間懷孕次數更多的女性衰老更快。這項研究将懷孕數量的縱向變化與表觀遺傳年齡的縱向變化聯系起來，是以為因果推斷提供了更強的基礎。然而，這一發現僅限于 Horvath 和 Hannum 時鐘，而未出現在我們橫斷面分析中與懷孕數量相關的任何其他時鐘中，這表明在這個人群中，生殖與表觀遺傳衰老之間存在着更複雜的關系。

目前尚不清楚為什麼妊娠對表觀遺傳年齡的縱向變化的影響存在于 Horvath 和 Hannum 時鐘中，但不存在于我們檢查的其他表觀遺傳時鐘中。 一個潛在的因素是不同時鐘的基礎建構，它們在開發過程中使用的預測目标和資料有所不同。Horvath 和 Hannum 都使用機器學習算法進行訓練，以預測年齡。相比之下，PhenoAge、GrimAge 和 DunedinPACE 使用血液化學、生理學和器官系統完整性的測量值進行訓練。

在這些時鐘接受訓練的高收入西方環境中普遍存在的代謝、免疫和發炎特征，往往與 CLHNS 和其他非西方環境中的觀察結果不同。 更重要的是，我們的所有随訪樣本都是從孕婦中采集的，她們的代謝、生理和免疫特征以及甲基化組與訓練資料集中的非孕婦人群有很大不同。雖然目前尚不清楚伴随妊娠的生理、代謝和免疫變化在程度上與非妊娠人群中這些狀态的變異有何不同，但圍繞這些測量名額建構的時鐘可能對生殖狀态特别敏感。由于它們是根據精确測量且在所有情況下具有相似含義的年齡進行訓練的，是以 Horvath 和 Hannum 時鐘可能對不同人群和生殖狀态之間生物标志物差異的魯棒性更高。

然而，我們第二個時間點的生殖狀态混雜并不能解釋妊娠對 Horvath 和 Hannum 時鐘的明顯劑量依賴效應，這些效應并未因我們對免疫細胞成分的調整而改變。 需要進行額外的工作來檢查社會生态環境 (例如，通過傳染病暴露) 和生殖狀态對表觀遺傳時鐘的影響。

我們的研究結果應在一些限制的背景下進行解釋。 首先，我們的橫斷面和縱向分析都關注了相對年輕的參與者，時間跨度較短。然而，如果生殖成本是累積的，在老年和較高胎次時最為明顯，那麼我們的分析可能無法捕捉到妊娠對表觀遺傳年齡的全部影響。事實上，我們在美國大型代表性女性樣本中的工作表明，生殖努力對一些生物衰老測量的影響可能直到晚年才會完全顯現。如果菲律賓的情況也是如此，我們對年輕女性的關注可能會低估妊娠對表觀遺傳衰老的影響。

其次，我們将生殖努力的衡量名額限制在妊娠次數上。 雖然許多與妊娠相關的代謝、生理和免疫變化與衰老相關的變化重疊，但母乳喂養和父母照顧也被認為是生殖長期成本的一部分。需要進行更多工作來表征這些其他形式的生殖投入，并在每個孩子身上需要詳細記錄哺乳的頻率、持續時間和強度，以及估計它們對生物衰老的影響。

最後，我們還無法将這些 DNAm 生物年齡測量與該人群晚年的發病率和死亡率聯系起來。 雖然這些聯系現在在美國和歐洲的老年人中已經得到證明，但更快的生物衰老與年輕人和生活在非西方環境中的個體的發病率和死亡率之間的聯系還有待于未來在更類似于宿務的社會和生态環境中進行驗證工作。

結論

這項大型預注冊研究使用最先進的生物衰老測量方法，考察了高生育率環境下年輕男性和女性的生殖成本。我們的分析控制了一系列社會、環境、遺傳和免疫混雜因素。我們找到了支援妊娠對表觀遺傳年齡影響的證據，這與理論上生殖與衰老之間的權衡取舍一緻，并得到流行病學發現的支援，即高生育努力可能會增加患一系列疾病和早死的風險。

這些發現表明，妊娠會加速生物衰老，尤其是在女性生育生涯早期進行時，而且這些影響可能從相對年輕的年齡開始就可檢測到。