04月19日的《熱心腸日報》，我們解讀了 15 篇文獻，關注：蚊媒病毒防控，化學探針，食物消化，蛋雞，果蠅，腸道生理，腸幹細胞，p53，厭氧生物，華威醫藥，馬應龍藥業，TransCode，Palisade Bio。
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程功/朱毅斌/王靜林等Science：利用腸菌阻斷蚊媒病毒傳播
Science——[56.9]
① 清華大學程功和朱毅斌、雲南省畜牧獸醫科學院王靜林與團隊發表重要研究，發現一種分布于花蜜中的蚊子共生腸菌或可用于阻斷黃病毒（一類蚊媒病毒）傳播，為這類病毒的生物防控提供了新政策；② 研究者從大陸雲南省的野外白紋伊蚊腸道中分離出55種可培養細菌，其中Rosenbergiella_YN46能持續定植于蚊子腸道中，并使蚊子抵抗登革熱病毒和寨卡病毒感染；③ 機制上，Rosenbergiella_YN46可分泌葡萄糖脫氫酶，在蚊子吸血時将葡萄糖轉化為葡萄糖酸，使腸腔酸化，進而使病毒包膜蛋白失活，阻止病毒侵入腸上皮細胞；④ 分析Rosenbergiella_YN46在雲南不同地區的分布情況表明，登革熱低發病地區的白紋伊蚊的該菌攜帶率（52.9%~91.7%）明顯高于高發病地區的（0%~6.7%）；⑤ 半野外條件下，Rosenbergiella_YN46在野外蚊子中表現出有效的跨齡傳遞作用，阻斷登革熱病毒通過新成蚊傳播。
【原文資訊】
A naturally isolated symbiotic bacterium suppressesflavivirus transmission byAedesmosquitoes
2024-04-19 , doi: 10.1126/science.adn9524
如何利用化學探針探究蚊子幼蟲腸道的極端環境？
Journal of the American Chemical Society——[15]
① 開發出一種新型化學探針，用于研究并控制蚊蟲幼蟲的極端堿性腸道環境，以防止蚊媒傳播的疾病；② 幼蟲腸道中的保護型三氮雜丁二烯（pTBD）在堿性條件下解除保護，釋放芳基重氮離子（ADI），進而導緻蛋白質的修飾；③ 通過銅催化的點選化學反應，探針的末端炔基與偶氮熒光團發生反應，實作了在SDS-PAGE上的定量檢測以及熒光顯微鏡下的可視化；④ 對照組的TBD無法釋放ADI，是以不會标記中腸。
【原文資訊】
Chemical Probes to Interrogate the Extreme Environment of Mosquito Larval Guts
2024-03-14 , doi: 10.1021/jacs.3c14598
祁斌團隊Nature子刊：細菌肽聚糖激活宿主食物消化，提升自然适應力
Nature Communications——[16.6]
① 雲南大學的祁斌團隊發表文章，利用線蟲模型，發現細菌肽聚糖（PGN）是一種啟動食物消化的信号，提升線蟲的自然适應力；② 篩選大腸杆菌突變體發現PGN是一種獨特的食物信号，可以激活線蟲消化不可食用的食物；③ 腸道中的糖基化蛋白BCF-1與細菌PGN互相作用，通過調節神經肽NLP-3釋放，抑制線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）；④ 激活UPRmt會阻礙食物消化，這一過程依賴于先天免疫p38 MAPK/PMK-1通路，而抑制PMK-1能夠緩解bcf-1突變體的消化缺陷；⑤ 消化缺陷的bcf-1突變體線蟲，自然适應能力降低；⑥ 該研究揭示PGN-BCF-1互相作用做為“觸發食物消化的信号”，提高動物在自然界中的食物使用率，進而增強動物适應性。
【原文資訊】
Bacterial peptidoglycan acts as a digestive signal mediating host adaptation to diverse food resources in C. elegans
2024-04-16 , doi: 10.1038/s41467-024-47530-y
雲南農業大學：變廢為寶！桑枝纖維助力蛋雞品質提升
Microbiome——[15.5]
① 雲南農業大學潘洪彬和黃英與團隊研究發現，桑枝纖維（MF）作為飼料添加劑，可通過腸-肝軸降低蛋雞肝髒脂肪，提高蛋黃脂肪酸組成，對雞和蛋都有益；② 在飼料中添加5%的MF減少了蛋雞肝髒脂肪沉積，且未對産蛋性能和蛋品質造成不良影響；③ MF增加了蛋黃中多不飽和脂肪酸含量，改變了蛋雞腸道菌群的多樣性群組成，增加了蛋雞腸道菌群中參與脂肪酸生物降解和短鍊脂肪酸合成的基因豐度；④ 蛋雞肝脂酶、脂蛋白脂酶和總酯酶的代謝酶活性與腸道菌群之間存在顯著相關性，包括與腸道菌群多樣性的負相關以及與特定腸道菌群和病毒的多重相關；⑤ 肝酶活性和腸道菌群組成直接影響肝髒脂肪含量，肝酶活性和腸道菌群多樣性對蛋黃脂肪酸組成有顯著作用。
【原文資訊】
Mulberry branch fiber improved lipid metabolism and egg yolk fatty acid composition of laying hens via the enterohepatic axis
2024-04-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01788-y
Nature子刊：果蠅腸道神經元發現新的鈉離子感受器
Nature Metabolism——[20.8]
① 研究發現果蠅在缺鹽後能通過腸道神經元獨立于味覺系統感覺鈉離子，揭示了一種維持鈉平衡的味覺獨立感應機制；② 果蠅Ir76b突變體在缺鹽後能夠對鈉産生反應，表明存在味覺系統之外的鈉感覺途徑；③ 通過篩選所需的細胞以誘導鈉偏好，發現一組位于前腸的内部鈉感應（INSO）神經元對于引導鈉偏好行為至關重要；④ INSO神經元通過其樹突過程主要支配腸上皮，并将其軸突投射沿食管到達大腹部，對鈉離子有特異性的即時反應；⑤ 值得注意的是，隻有在一段鈉饑餓期後才會觀察到鈉誘導的反應。
【原文資訊】
Postprandial sodium sensing by enteric neurons in Drosophila
2024-04-03 , doi: 10.1038/s42255-024-01020-z
國内團隊Nature子刊：果蠅中腸細胞可塑性的遺傳解碼
Nature Communications——[16.6]
① 上海科技大學王晨輝、北京生命科學研究所襲榮文與團隊，通過建立遺傳可追蹤的體内模型，發現去除分化的腸上皮細胞（ECs）中的Tramtrack轉錄因子可啟動Prospero介導的細胞跨系轉分化，形成類似腸内分泌細胞（EEs）的細胞；② 去除分化的EEs中的Prospero轉錄因子會導緻EE特異性轉錄程式的喪失，并獲得腸道祖細胞的身份，允許細胞重新進入細胞周期或分化成ECs；③ 腸道祖細胞、ECs和EEs具有相似的染色質可及性配置檔案，這支援了細胞可塑性是由預先存在的染色質可及性和可切換的轉錄程式共同使能的觀點；④ 通過對體内遺傳模型遺傳分析，揭示出NuRD染色質重塑複合體、細胞系沖突以及年齡是EC到EE跨系轉分化的障礙。
【原文資訊】
Cell-fate conversion of intestinal cells in adult Drosophila midgut by depleting a single transcription factor
2024-03-26 , doi: 10.1038/s41467-024-46956-8
華農Cell子刊：逆流刺激幹細胞增殖，促進果蠅腸道穩态
Cell Reports——[8.8]
① 華中農業大學李曉雪與團隊發表研究，揭示了果蠅馬氏管中Duox激活産生的活性氧通過逆流系統促進腸道上皮細胞更新的新機制；② 果蠅腸道特異性沉默Duox不影響幹細胞更新，但在馬氏管主細胞中沉默Duox後，幹細胞更新顯著降低，且Duox産生的ROS會激活JAK-STAT通路配體細胞因子upd3的表達；③ upd3沉默會降低侵染後腸道幹細胞更新水準，但ROS并不是導緻侵染後腸道損傷的主要分子；④ 腸道侵染激活宿主産生從馬氏管至中腸前段的腸道逆流，進而形成依賴水通道蛋白Drip，沉默drip基因會抑制腸道逆流的形成和腸道幹細胞再生；⑤ 本研究不僅闡明了Duox在腸道穩态中的作用，還首次描述了腸道中的逆向流體流動，為器官間通訊提供了一個有趣的例證。
【原文資訊】
Duox activation in Drosophila Malpighian tubules stimulates intestinal epithelial renewal through a countercurrent flow
2024-04-11 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114109
Nature子刊：腸道幹細胞自我更新與分化的表觀遺傳新機制
Nature Communications——[16.6]
① 本研究揭示了果蠅腸道幹細胞維持自我更新與分化平衡的新型表觀遺傳機制，即Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)通過沉默miR-8來維持果蠅腸道幹性；② 通過RNAi敲低或基因敲除酶亞基Enhancer of zeste「E(z)」介導的腸道幹細胞（ISCs）PRC2活性喪失，導緻幹性喪失和腸母細胞向腸上皮細胞的早熟分化；③ 機制上，E(z)/PRC2介導的組蛋白H3的第27位賴氨酸三甲基化（H3K27me3）靶向調控miR-8，進而揭示E(z)、miR-8與Notch信号之間的動态關系控制ISCs的幹性與分化；④ 這些發現為幹細胞規範的表觀遺傳調控層面提供了新的視角，對維持腸道穩态具有重要意義。
【原文資訊】
Polycomb-mediated silencing of miR-8 is required for maintenance of intestinal stemness in Drosophila melanogaster
2024-03-02 , doi: 10.1038/s41467-024-46119-9
Nature子刊：p53蛋白如何幫助腸道幹細胞輻射損傷後重生？
Nature Communications——[16.6]
① 本研究發現p53蛋白促進嚴重輻射損傷後腸道再生幹細胞的形成，進而有助于小鼠腸道上皮細胞恢複；② p53靶基因在經曆胎兒樣逆轉的再生上皮細胞如胃腸道嚴重損傷後促進動物存活的複蘇幹細胞（revSC）中尤其富集；③ 在胃腸道上皮中p53特異性缺失的小鼠中，輻射無法誘導出胎兒樣revSC；④ 短暫的p53表達對于誘導revSC是必需的，且這一過程受到Mdm2介導的負回報調控；⑤ 本研究表明p53通過促進受輻射腸道上皮細胞的胎兒樣重程式設計，抑制嚴重的輻射引起的胃腸道損傷。
【原文資訊】
p53 promotes revival stem cells in the regenerating intestine after severe radiation injury
2024-04-08 , doi: 10.1038/s41467-024-47124-8
Cell子刊：揭示腸道微細結構——絨毛平滑肌的形成與更新機制
Developmental Cell——[11.8]
① 通過單細胞RNA測序和小鼠腸道定量譜系追蹤，建構了腸道發育軌迹的單細胞圖譜；② 腸絨毛平滑肌細胞源自當地成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉變，而TNC+ SMA+肌成纖維細胞是胚胎和成體淋巴平滑肌的前體細胞；③ NOTCH3-DLL4信号通路控制着平滑肌纖維與鄰近乳糜管的組裝，且對脂肪吸收至關重要；④ 本研究結果為加速腸道修複和消化功能恢複提供了新的細胞和分子靶點。
【原文資訊】
Villus myofibroblasts are developmental and adult progenitors of mammalian gut lymphatic musculature
2024-03-26 , doi: 10.1016/j.devcel.2024.03.005
「厭氧生物」腸道配方菌藥KAL-002獲得臨床批件
① 4月17日，四川厭氧生物申報的治療用生物制品1類創新藥KAL-002臨床試驗獲得準許，即将開展1期臨床試驗；② KAL-002成為國内首個獲批臨床的腸道配方菌藥，将用于化療相關性腹瀉與放射性腸炎的治療；③ 該藥物是由5株菌組成的多聯活菌配方，能夠降低腹瀉次數并改善腹痛程度，提高患者生活品質；④ 四川厭氧生物擁有2000多種人體微生物菌株資源，掌握了從菌到藥的全鍊條核心技術。
【原文資訊】
四川厭氧生物獲得國内首個腸道配方菌藥臨床試驗默示許可｜道彤Family
2024-04-17 , 道彤投資
華威醫藥旗下泊沙康唑腸溶片正式獲批
① 4月16日，華威醫藥對外宣布，旗下泊沙康唑腸溶片獲得國家藥監局正式準許；② 泊沙康唑腸溶片是一種麥角甾醇合成阻斷劑，屬于第二代三唑類抗真菌藥物，臨床用于預防和治療侵襲性曲黴菌以及預防念珠菌感染；③ 泊沙康唑腸溶片在美國、日本及歐盟多國均有上市，國内有原研默沙東進口産品上市，3家仿制藥上市；④ 藥智網資料顯示，泊沙康唑腸溶片在國内醫院2022年銷售額為0.6億元，同比增長85%，市場增速較快。
【原文資訊】
喜報！泊沙康唑腸溶片正式獲批！
2024-04-16 , 華威醫藥
馬應龍藥業「複方聚乙二醇電解質散」獲藥品注冊證書
① 4月17日，馬應龍藥業釋出公告稱，旗下複方聚乙二醇電解質散（III）獲得國家藥監局核準簽發的藥品注冊證書；② 複方聚乙二醇電解質散（III）為處方藥，适用于大腸内窺鏡檢查和大腸手術前的腸道内容物清除；③ 該藥品1987年在法國首次獲批上市，2014年國家藥監局準許原研進口上市；④ 根據米内網資料顯示，2022年複方聚乙二醇電解質散類國内市場銷售額達15.18億元，其中複方聚乙二醇電解質散（III）銷售額為2.06億元。
【原文資訊】
馬應龍藥業集團股份有限公司關于獲得藥品注冊證書的公告
2024-04-17 , 上海證券報
TransCode晚期實體瘤藥物TTX-MC138 1/2期臨床獲批
① 4月15日，TransCode Therapeutics公司宣布，旗下在研管線TTX-MC138的1/2期臨床試驗獲得FDA準許；② 該試驗旨在評估TTX-MC138在晚期實體瘤患者中的安全性和初步抗惡性良性腫瘤活性；③ 1/2期臨床試驗包括初始劑量遞增研究和劑量擴充研究，将針對多種轉移性實體癌症患者；④ TTX-MC138據信可治療結直腸癌、乳腺癌和胰腺癌在内的多種實體瘤，動物實驗結果顯示，其可以顯著降低惡性良性腫瘤負荷，以及延長存活時間。
【原文資訊】
TransCode Therapeutics Announces FDA Clearance To Initiate Phase 1/2 Clinical Trial with TTX-MC138 in Patients with Advanced Solid Tumors
2024-04-15 , TRANSCODE
Palisade Bio UC藥物PALI-2108體外活性評價獲積極結果
① 4月16日，Palisade Bio公司宣布，旗下治療潰瘍性結腸炎（UC）管線藥物PALI-2108，在體外活性評價實驗中獲得積極結果；② PALI-2108是一種結腸特異性的磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑前體藥物；③ 研究顯示，PALI-2108在健康及UC志願者糞便中，24小時内能有效轉化為活性PDE4抑制劑形式，平均轉化率達90.1%；④ 研究結果表明，PALI-2108有望成為治療中重度UC患者的新型靶向療法。
【原文資訊】
Palisade Bio Successfully Demonstrates Bioactivation of PALI-2108 In Ex-Vivo Study of Normal Healthy and Ulcerative Colitis Patients’
2024-04-16 , Palisade Bio
感謝本期日報的稽核者：mildbreeze，九卿臣，章台柳，RZN，圓圈兒，Richard
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