04月19日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：蚊媒病毒防控，化学探针，食物消化，蛋鸡，果蝇，肠道生理，肠干细胞，p53，厌氧生物，华威医药，马应龙药业，TransCode，Palisade Bio。
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程功/朱毅斌/王静林等Science：利用肠菌阻断蚊媒病毒传播
Science——[56.9]
① 清华大学程功和朱毅斌、云南省畜牧兽医科学院王静林与团队发表重要研究，发现一种分布于花蜜中的蚊子共生肠菌或可用于阻断黄病毒（一类蚊媒病毒）传播，为这类病毒的生物防控提供了新策略；② 研究者从大陆云南省的野外白纹伊蚊肠道中分离出55种可培养细菌，其中Rosenbergiella_YN46能持续定植于蚊子肠道中，并使蚊子抵抗登革热病毒和寨卡病毒感染；③ 机制上，Rosenbergiella_YN46可分泌葡萄糖脱氢酶，在蚊子吸血时将葡萄糖转化为葡萄糖酸，使肠腔酸化，进而使病毒包膜蛋白失活，阻止病毒侵入肠上皮细胞；④ 分析Rosenbergiella_YN46在云南不同地区的分布情况表明，登革热低发病地区的白纹伊蚊的该菌携带率（52.9%~91.7%）明显高于高发病地区的（0%~6.7%）；⑤ 半野外条件下，Rosenbergiella_YN46在野外蚊子中表现出有效的跨龄传递作用，阻断登革热病毒通过新成蚊传播。
【原文信息】
A naturally isolated symbiotic bacterium suppressesflavivirus transmission byAedesmosquitoes
2024-04-19 , doi: 10.1126/science.adn9524
如何利用化学探针探究蚊子幼虫肠道的极端环境？
Journal of the American Chemical Society——[15]
① 开发出一种新型化学探针，用于研究并控制蚊虫幼虫的极端碱性肠道环境，以防止蚊媒传播的疾病；② 幼虫肠道中的保护型三氮杂丁二烯（pTBD）在碱性条件下解除保护，释放芳基重氮离子（ADI），从而导致蛋白质的修饰；③ 通过铜催化的点击化学反应，探针的末端炔基与偶氮荧光团发生反应，实现了在SDS-PAGE上的定量检测以及荧光显微镜下的可视化；④ 对照组的TBD无法释放ADI，因此不会标记中肠。
【原文信息】
Chemical Probes to Interrogate the Extreme Environment of Mosquito Larval Guts
2024-03-14 , doi: 10.1021/jacs.3c14598
祁斌团队Nature子刊：细菌肽聚糖激活宿主食物消化，提升自然适应力
Nature Communications——[16.6]
① 云南大学的祁斌团队发表文章，利用线虫模型，发现细菌肽聚糖（PGN）是一种启动食物消化的信号，提升线虫的自然适应力；② 筛选大肠杆菌突变体发现PGN是一种独特的食物信号，可以激活线虫消化不可食用的食物；③ 肠道中的糖基化蛋白BCF-1与细菌PGN相互作用，通过调节神经肽NLP-3释放，抑制线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）；④ 激活UPRmt会阻碍食物消化，这一过程依赖于先天免疫p38 MAPK/PMK-1通路，而抑制PMK-1能够缓解bcf-1突变体的消化缺陷；⑤ 消化缺陷的bcf-1突变体线虫，自然适应能力降低；⑥ 该研究揭示PGN-BCF-1相互作用做为“触发食物消化的信号”，提高动物在自然界中的食物利用率，从而增强动物适应性。
【原文信息】
Bacterial peptidoglycan acts as a digestive signal mediating host adaptation to diverse food resources in C. elegans
2024-04-16 , doi: 10.1038/s41467-024-47530-y
云南农业大学：变废为宝！桑枝纤维助力蛋鸡品质提升
Microbiome——[15.5]
① 云南农业大学潘洪彬和黄英与团队研究发现，桑枝纤维（MF）作为饲料添加剂，可通过肠-肝轴降低蛋鸡肝脏脂肪，提高蛋黄脂肪酸组成，对鸡和蛋都有益；② 在饲料中添加5%的MF减少了蛋鸡肝脏脂肪沉积，且未对产蛋性能和蛋品质造成不良影响；③ MF增加了蛋黄中多不饱和脂肪酸含量，改变了蛋鸡肠道菌群的多样性和组成，增加了蛋鸡肠道菌群中参与脂肪酸生物降解和短链脂肪酸合成的基因丰度；④ 蛋鸡肝脂酶、脂蛋白脂酶和总酯酶的代谢酶活性与肠道菌群之间存在显著相关性，包括与肠道菌群多样性的负相关以及与特定肠道菌群和病毒的多重相关；⑤ 肝酶活性和肠道菌群组成直接影响肝脏脂肪含量，肝酶活性和肠道菌群多样性对蛋黄脂肪酸组成有显著作用。
【原文信息】
Mulberry branch fiber improved lipid metabolism and egg yolk fatty acid composition of laying hens via the enterohepatic axis
2024-04-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01788-y
Nature子刊：果蝇肠道神经元发现新的钠离子感受器
Nature Metabolism——[20.8]
① 研究发现果蝇在缺盐后能通过肠道神经元独立于味觉系统感知钠离子，揭示了一种维持钠平衡的味觉独立感应机制；② 果蝇Ir76b突变体在缺盐后能够对钠产生反应，表明存在味觉系统之外的钠感知途径；③ 通过筛选所需的细胞以诱导钠偏好，发现一组位于前肠的内部钠感应（INSO）神经元对于引导钠偏好行为至关重要；④ INSO神经元通过其树突过程主要支配肠上皮，并将其轴突投射沿食管到达大腹部，对钠离子有特异性的即时反应；⑤ 值得注意的是，只有在一段钠饥饿期后才会观察到钠诱导的反应。
【原文信息】
Postprandial sodium sensing by enteric neurons in Drosophila
2024-04-03 , doi: 10.1038/s42255-024-01020-z
国内团队Nature子刊：果蝇中肠细胞可塑性的遗传解码
Nature Communications——[16.6]
① 上海科技大学王晨辉、北京生命科学研究所袭荣文与团队，通过建立遗传可追踪的体内模型，发现去除分化的肠上皮细胞（ECs）中的Tramtrack转录因子可启动Prospero介导的细胞跨系转分化，形成类似肠内分泌细胞（EEs）的细胞；② 去除分化的EEs中的Prospero转录因子会导致EE特异性转录程序的丧失，并获得肠道祖细胞的身份，允许细胞重新进入细胞周期或分化成ECs；③ 肠道祖细胞、ECs和EEs具有相似的染色质可及性配置文件，这支持了细胞可塑性是由预先存在的染色质可及性和可切换的转录程序共同使能的观点；④ 通过对体内遗传模型遗传分析，揭示出NuRD染色质重塑复合体、细胞系冲突以及年龄是EC到EE跨系转分化的障碍。
【原文信息】
Cell-fate conversion of intestinal cells in adult Drosophila midgut by depleting a single transcription factor
2024-03-26 , doi: 10.1038/s41467-024-46956-8
华农Cell子刊：逆流刺激干细胞增殖，促进果蝇肠道稳态
Cell Reports——[8.8]
① 华中农业大学李晓雪与团队发表研究，揭示了果蝇马氏管中Duox激活产生的活性氧通过逆流系统促进肠道上皮细胞更新的新机制；② 果蝇肠道特异性沉默Duox不影响干细胞更新，但在马氏管主细胞中沉默Duox后，干细胞更新显著降低，且Duox产生的ROS会激活JAK-STAT通路配体细胞因子upd3的表达；③ upd3沉默会降低侵染后肠道干细胞更新水平，但ROS并不是导致侵染后肠道损伤的主要分子；④ 肠道侵染激活宿主产生从马氏管至中肠前段的肠道逆流，进而形成依赖水通道蛋白Drip，沉默drip基因会抑制肠道逆流的形成和肠道干细胞再生；⑤ 本研究不仅阐明了Duox在肠道稳态中的作用，还首次描述了肠道中的逆向流体流动，为器官间通讯提供了一个有趣的例证。
【原文信息】
Duox activation in Drosophila Malpighian tubules stimulates intestinal epithelial renewal through a countercurrent flow
2024-04-11 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114109
Nature子刊：肠道干细胞自我更新与分化的表观遗传新机制
Nature Communications——[16.6]
① 本研究揭示了果蝇肠道干细胞维持自我更新与分化平衡的新型表观遗传机制，即Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)通过沉默miR-8来维持果蝇肠道干性；② 通过RNAi敲低或基因敲除酶亚基Enhancer of zeste「E(z)」介导的肠道干细胞（ISCs）PRC2活性丧失，导致干性丧失和肠母细胞向肠上皮细胞的早熟分化；③ 机制上，E(z)/PRC2介导的组蛋白H3的第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）靶向调控miR-8，进而揭示E(z)、miR-8与Notch信号之间的动态关系控制ISCs的干性与分化；④ 这些发现为干细胞规范的表观遗传调控层面提供了新的视角，对维持肠道稳态具有重要意义。
【原文信息】
Polycomb-mediated silencing of miR-8 is required for maintenance of intestinal stemness in Drosophila melanogaster
2024-03-02 , doi: 10.1038/s41467-024-46119-9
Nature子刊：p53蛋白如何帮助肠道干细胞辐射损伤后重生？
Nature Communications——[16.6]
① 本研究发现p53蛋白促进严重辐射损伤后肠道再生干细胞的形成，从而有助于小鼠肠道上皮细胞恢复；② p53靶基因在经历胎儿样逆转的再生上皮细胞如胃肠道严重损伤后促进动物存活的复苏干细胞（revSC）中尤其富集；③ 在胃肠道上皮中p53特异性缺失的小鼠中，辐射无法诱导出胎儿样revSC；④ 短暂的p53表达对于诱导revSC是必需的，且这一过程受到Mdm2介导的负反馈调控；⑤ 本研究表明p53通过促进受辐射肠道上皮细胞的胎儿样重编程，抑制严重的辐射引起的胃肠道损伤。
【原文信息】
p53 promotes revival stem cells in the regenerating intestine after severe radiation injury
2024-04-08 , doi: 10.1038/s41467-024-47124-8
Cell子刊：揭示肠道微细结构——绒毛平滑肌的形成与更新机制
Developmental Cell——[11.8]
① 通过单细胞RNA测序和小鼠肠道定量谱系追踪，构建了肠道发育轨迹的单细胞图谱；② 肠绒毛平滑肌细胞源自当地成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，而TNC+ SMA+肌成纤维细胞是胚胎和成体淋巴平滑肌的前体细胞；③ NOTCH3-DLL4信号通路控制着平滑肌纤维与邻近乳糜管的组装，且对脂肪吸收至关重要；④ 本研究结果为加速肠道修复和消化功能恢复提供了新的细胞和分子靶点。
【原文信息】
Villus myofibroblasts are developmental and adult progenitors of mammalian gut lymphatic musculature
2024-03-26 , doi: 10.1016/j.devcel.2024.03.005
「厌氧生物」肠道配方菌药KAL-002获得临床批件
① 4月17日，四川厌氧生物申报的治疗用生物制品1类创新药KAL-002临床试验获得批准，即将开展1期临床试验；② KAL-002成为国内首个获批临床的肠道配方菌药，将用于化疗相关性腹泻与放射性肠炎的治疗；③ 该药物是由5株菌组成的多联活菌配方，能够降低腹泻次数并改善腹痛程度，提高患者生活质量；④ 四川厌氧生物拥有2000多种人体微生物菌株资源，掌握了从菌到药的全链条核心技术。
【原文信息】
四川厌氧生物获得国内首个肠道配方菌药临床试验默示许可｜道彤Family
2024-04-17 , 道彤投资
华威医药旗下泊沙康唑肠溶片正式获批
① 4月16日，华威医药对外宣布，旗下泊沙康唑肠溶片获得国家药监局正式批准；② 泊沙康唑肠溶片是一种麦角甾醇合成阻断剂，属于第二代三唑类抗真菌药物，临床用于预防和治疗侵袭性曲霉菌以及预防念珠菌感染；③ 泊沙康唑肠溶片在美国、日本及欧盟多国均有上市，国内有原研默沙东进口产品上市，3家仿制药上市；④ 药智网数据显示，泊沙康唑肠溶片在国内医院2022年销售额为0.6亿元，同比增长85%，市场增速较快。
【原文信息】
喜报！泊沙康唑肠溶片正式获批！
2024-04-16 , 华威医药
马应龙药业「复方聚乙二醇电解质散」获药品注册证书
① 4月17日，马应龙药业发布公告称，旗下复方聚乙二醇电解质散（III）获得国家药监局核准签发的药品注册证书；② 复方聚乙二醇电解质散（III）为处方药，适用于大肠内窥镜检查和大肠手术前的肠道内容物清除；③ 该药品1987年在法国首次获批上市，2014年国家药监局批准原研进口上市；④ 根据米内网数据显示，2022年复方聚乙二醇电解质散类国内市场销售额达15.18亿元，其中复方聚乙二醇电解质散（III）销售额为2.06亿元。
【原文信息】
马应龙药业集团股份有限公司关于获得药品注册证书的公告
2024-04-17 , 上海证券报
TransCode晚期实体瘤药物TTX-MC138 1/2期临床获批
① 4月15日，TransCode Therapeutics公司宣布，旗下在研管线TTX-MC138的1/2期临床试验获得FDA批准；② 该试验旨在评估TTX-MC138在晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性；③ 1/2期临床试验包括初始剂量递增研究和剂量扩展研究，将针对多种转移性实体癌症患者；④ TTX-MC138据信可治疗结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌在内的多种实体瘤，动物实验结果显示，其可以显著降低肿瘤负荷，以及延长存活时间。
【原文信息】
TransCode Therapeutics Announces FDA Clearance To Initiate Phase 1/2 Clinical Trial with TTX-MC138 in Patients with Advanced Solid Tumors
2024-04-15 , TRANSCODE
Palisade Bio UC药物PALI-2108体外活性评价获积极结果
① 4月16日，Palisade Bio公司宣布，旗下治疗溃疡性结肠炎（UC）管线药物PALI-2108，在体外活性评价实验中获得积极结果；② PALI-2108是一种结肠特异性的磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂前体药物；③ 研究显示，PALI-2108在健康及UC志愿者粪便中，24小时内能有效转化为活性PDE4抑制剂形式，平均转化率达90.1%；④ 研究结果表明，PALI-2108有望成为治疗中重度UC患者的新型靶向疗法。
【原文信息】
Palisade Bio Successfully Demonstrates Bioactivation of PALI-2108 In Ex-Vivo Study of Normal Healthy and Ulcerative Colitis Patients’
2024-04-16 , Palisade Bio
感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，章台柳，RZN，圆圈儿，Richard
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