引言
在現代孕期醫學研究中，妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）和胰島素抵抗（insulin resistance）是兩個關鍵問題，影響全球數百萬孕婦的健康。GDM不僅會對母親産生長期的健康影響，還可能影響到下一代。随着醫學界對孕期代謝病理的認識加深，越來越多的研究集中于探索胎盤功能與孕期代謝疾病之間的聯系。胰島素樣生長因子結合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）是一種主要由肝髒産生并分泌到血液中的蛋白質，它在調節胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）的活性中起着關鍵作用。早期研究表明，IGFBP1與胰島素敏感性存在關聯，但其在妊娠過程中的具體作用及機制尚不明确。4月16日發表于Nature Medicine的研究“Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes”通過多個國際合作的孕期隊列，以及嚴格的實驗設計和廣泛的資料收集，旨在深入探讨胎盤中IGFBP1的表達如何影響孕早期至孕晚期的胰島素敏感性及其對GDM的潛在影響。研究采用了高通量RNA測序（RNA-seq）技術，定量分析了胎盤組織中IGFBP1的表達，并與母體血漿中的IGFBP1水準進行了對比。研究結果顯示，高水準的胎盤IGFBP1表達與孕期較高的胰島素敏感性相關聯，并可能通過這一機制降低GDM的風險。此外，通過分析包括基因3G（Gen3G）、孕期胰島素與葡萄糖調節研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省總醫院婦産科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）在内的三個獨立孕期隊列，進一步驗證了這一發現。該研究的意義在于，它不僅揭示了IGFBP1在調控孕期胰島素敏感性和預防GDM中的潛在作用，而且提供了針對孕期代謝健康進行早期幹預的新思路。随着對IGFBP1功能更深入的了解，未來可能開發出新的預防和治療GDM的政策，進而改善孕婦及其後代的健康狀況
Highlights
胎盤IGFBP1的表達與胰島素敏感性（Insulin Sensitivity）的關聯該研究通過高通量的RNA測序（RNA-seq）技術詳細分析了胎盤組織中的IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）表達情況。研究發現，胎盤IGFBP1的高表達水準與孕期較高的胰島素敏感性密切相關。這一發現為胎盤功能在調節孕期胰島素敏感性中的作用提供了新的視角。
跨隊列的驗證與統一結果研究團隊不僅在Gen3G隊列中觀察到上述現象，還在孕期胰島素與葡萄糖調節研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省總醫院婦産科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）這兩個獨立的隊列中複現了這一結果。這種跨隊列的統一結果增強了研究發現的可靠性和普适性。
預測妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的潛力通過早期孕期（early pregnancy）的IGFBP1測定，研究展示了其在預測GDM風險方面的潛力。在進行了多變量調整後，早期孕期IGFBP1水準較高的孕婦GDM風險顯著降低，預示着通過血液标志物早期預測GDM的可能性。
臨床與公共健康意義該研究不僅提高了我們對妊娠期間胎盤功能和代謝疾病之間關系的了解，還可能對公共健康政策産生影響。通過早期識别高風險群體，可以實施早期幹預措施，以減少GDM的發生率及其對母嬰健康的影響。
Strategies
該研究通過對人胎盤組織進行全基因組轉錄組學分析（genome-wide transcriptomic analysis），旨在探索胎盤特定轉錄本與妊娠期胰島素敏感性之間的關聯。研究中收集了434份人類胎盤樣本，使用RNA測序（RNA sequencing）技術進行了基因表達的定量分析。首先，研究團隊在孕早期（平均孕周約9周）對參與者進行了入組，并在孕中期（平均孕周約26周）進行了口服葡萄糖耐量測試（75g oral glucose tolerance test, 75g-OGTT），以評估胰島素敏感性。胰島素敏感性通過Matsuda指數（Matsuda index）來估算，該指數已在妊娠期被驗證與等滲葡萄糖技術（euglycemic clamp）有較好的一緻性。在資料處理和品質控制（quality control, QC）之後，研究分析了胎盤RNA表達資料中15,202個基因的差異表達情況，以探索這些表達量與Matsuda指數的關系。通過多變量線性回歸模型，考慮了技術、精确變量（如分娩時的孕周、胎兒性别）以及潛在的混雜因素（如孕次、母親年齡及體重指數），篩選出與胰島素敏感性相關的轉錄本。此外，研究還測量了這些孕婦血漿中胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP1）的蛋白水準，并探讨了其與胎盤IGFBP1基因表達之間的關聯。IGFBP1是一種主要由肝髒産生的結合蛋白，在妊娠期外通常與胰島素抵抗和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的風險相關。研究結果表明，較高的循環IGFBP1水準與更高的胰島素敏感性相關，這一發現在三個不同的妊娠隊列中均得到了驗證。研究揭示了胎盤特定基因在妊娠期胰島素敏感性變化中可能扮演的角色，為早期識别孕期糖尿病風險和開發新的治療政策提供了潛在的生物标志物和靶點
Behind the Scenes
妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）妊娠糖尿病是指在妊娠期間首次發現或診斷的不同程度的糖耐量受損。這種情況通常在妊娠晚期被檢測出來，尤其是在孕24至28周進行口服葡萄糖耐量測試（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）時。
全球流行情況據國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation, IDF）的資料顯示，妊娠糖尿病的全球發病率大約為7%到13%，這個比例在不同國家和地區、不同種族中存在明顯差異。例如，在東南亞和太平洋地區的發病率較高，而歐洲和北美地區相對較低。妊娠糖尿病的發生不僅與遺傳、環境和生活方式因素有關，也與孕婦的年齡、體重和家族糖尿病史等因素密切相關。
對母嬰健康的影響妊娠糖尿病對母親和嬰兒都可能造成一系列的健康風險。對母親而言，妊娠糖尿病會增加妊娠期高血壓（gestational hypertension）、子痫前期（preeclampsia）、難産等風險，并可能在生育後發展成2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）。對于新生兒，他們可能會有出生時體重過大（macrosomia）、新生兒低血糖（neonatal hypoglycemia）、黃疸和呼吸困難等問題，長期來看，這些嬰兒将來患糖尿病和肥胖的風險也相對較高。
胎盤在妊娠糖尿病中的作用胎盤是妊娠中的關鍵器官，負責營養和氧氣的交換，同時也是多種激素和生物活性物質的生産中心。這些物質對母體的代謝狀态和胎兒的發展至關重要。在妊娠期間，胎盤通過分泌激素如人絨毛膜促性腺激素 (Human Chorionic Gonadotropin, hCG)、人胎盤乳腺素 (Human Placental Lactogen, hPL) 和胎盤生長激素 (Placental Growth Hormone, GH) 來引起顯著的胰島素抗性變化。盡管這些激素是妊娠期胰島素抗性的傳統指責者，但研究顯示它們與胰島素敏感性的相關性較差。
IGFBP1在妊娠之外的人體生理功能調節胰島素敏感性和糖尿病風險（Regulation of Insulin Sensitivity and Diabetes Risk）在妊娠之外的情況下，胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP1）主要由肝髒産生，并在調節胰島素敏感性方面發揮重要作用。研究顯示，IGFBP1的低水準與胰島素抵抗緊密相關，并且是2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）風險的一個預測因子。例如，Hagström 等人的研究表明，IGFBP1與先進的肝纖維化有關，而這種纖維化常常與胰島素抵抗有關。
胰島素調控（Insulin Regulation）IGFBP1的表達受到胰島素的負向調控。即在胰島素水準上升時，IGFBP1的表達會被抑制。這一調控機制在肝髒細胞中有較多研究。胰島素通過抑制IGFBP1基因的轉錄來減少其表達，這種機制反映了IGFBP1與胰島素敏感性間的複雜互動作用。
與代謝和生長調節的關聯（Association with Metabolic and Growth Regulation）IGFBP1不僅調節胰島素敏感性，還通過與胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）結合，參與調控身體的生長和代謝。IGFBP1能夠與IGF-1和IGF-2結合，這兩種生長因子在體内的生長和代謝過程中起關鍵作用。根據Bae等人的研究，IGFBP1能夠通過增強或抑制IGF的活性來調節其生物效應，具體效應取決于生理環境。
潛在的不依賴IGF的作用（Potential IGF-Independent Actions）除了作為IGF的結合蛋白外，IGFBP1還可能有不依賴IGF的生理作用。研究表明，IGFBP1能夠直接激活與胰島素信号傳導相關的PI3K/AKT信号通路，這表明其可能在糖尿病和其他代謝性疾病的治療中具有潛在的應用價值。例如，對小鼠的研究發現，注射活性的IGFBP1肽段能改善因飲食引起的肥胖小鼠的胰島素敏感性。
妊娠期間IGFBP1水準的變化妊娠早期至中期IGFBP1水準的變化：研究顯示，在妊娠早期，IGFBP1（胰島素樣生長因子結合蛋白1）的水準較低，預示着随後妊娠糖尿病（GDM）的風險。例如，在Gen3G隊列中，孕早期（第一孕期）的IGFBP1中位數為66,610 pg/ml，而在孕24至32周時，該水準上升至79,379 pg/ml。這種增長表明IGFBP1可能主要由胎盤産生，并在妊娠期間有重要的内分泌功能。妊娠晚期IGFBP1水準的變化：然而，妊娠晚期（産後立即）IGFBP1的水準急劇下降，例如，在産後第一孕期的中位數水準下降至16,588 pg/ml。這種顯著的下降可能反映了胎盤産生的IGFBP1的減少以及妊娠狀态的改變。
妊娠背景下IGFBP1的特定作用胎盤表達與胰島素敏感性（Insulin Sensitivity）：在胎盤中，IGFBP1的表達與妊娠期間的胰島素敏感性顯著相關。研究發現胎盤中IGFBP1基因的表達水準與胰島素敏感性正相關（β = 0.43; P = 2.5 × 10^-5）。這表明IGFBP1可能通過調節胎盤的胰島素樣生長因子活性來影響母體的代謝狀态。IGFBP1與妊娠糖尿病的關聯：妊娠早期的IGFBP1水準低下與後期GDM的風險增加有關。例如，在Gen3G隊列中，早孕期IGFBP1水準的每增加一個标準差，GDM的風險降低超過50%（OR = 0.44; IQR = 0.30–0.64; P < 0.001）。這強調了監測妊娠早期IGFBP1水準對預防GDM的可能重要性。與胰島素抵抗型GDM的相關性：在不同生理亞型的GDM中，胰島素抵抗型GDM（Insulin-resistant GDM）在妊娠第二孕期的IGFBP1水準升高較為遲緩，而在胰島素缺乏型GDM（Insulin-deficient GDM）中，IGFBP1的水準與正常耐糖量（NGT）組相似。這表明IGFBP1在不同類型的GDM中可能有不同的生理作用路徑。
早孕IGFBP1水準與GDM診斷的預測能力研究顯示，僅使用臨床變量（如孕婦年齡、孕次等）對妊娠糖尿病的診斷預測的受試者工作特征曲線下面積（Receiver Operating Characteristic Area Under the Curve, ROC AUC）為0.66。當在模型中加入早孕IGFBP1水準後，預測能力提高到ROC AUC=0.72（P=0.008），說明IGFBP1水準對妊娠糖尿病的預測具有重要價值。
IGFBP1缺失與妊娠糖尿病發病機制研究指出，胎盤IGFBP1的缺失可能是GDM發病機制的一部分。IGFBP1在非妊娠狀态下主要由肝髒表達，并且其産生受到胰島素的調控。在妊娠期間，IGFBP1不僅表達在胎盤的胎盤細胞和Hofbauer cells中，還可能由子宮内膜蛻膜化的細胞釋放，參與調節妊娠期間的胰島素敏感性，進而影響母體和胎兒的營養平衡。
IGFBP1水準與孕期胎盤功能的關聯胎盤IGFBP1的表達與分泌（Placental IGFBP1 Expression and Secretion）在整個孕期中，胎盤細胞表達的胰島素樣生長因子結合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）水準顯著高于非孕期。這一現象可能與胎盤和/或蛻膜細胞的貢獻有密切關系。研究中發現，平均每百萬轉錄本中，IGFBP1的表達水準為103.4，表明其在胎盤中的高表達狀态。此外，蛻膜細胞（decidual cells）和Hofbauer cells也被觀察到有IGFBP1的表達。
IGFBP1與胎盤的生理功能（Physiological Functions of IGFBP1 in the Placenta）胎盤IGFBP1不僅在孕期内分泌增強，其還可能通過調節胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的活性，參與胎兒的生長和代謝調節。IGFBP1通過與IGF-1和IGF-2結合，能夠調節這些生長因子的生物活性。在孕期，這一作用尤為重要，因為IGF-1和IGF-2是調節胎兒生長的關鍵因子。
孕期IGFBP1水準的變化（Variation of IGFBP1 Levels During Pregnancy）在孕期早期，IGFBP1的循環水準預測了後期妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的風險。例如，在Gen3G研究中，孕早期IGFBP1的平均濃度為66,610 pg/ml，而在孕24至32周，其濃度升高至79,379 pg/ml。這種變化反映了IGFBP1水準與胎盤功能的密切關聯，并暗示胎盤可能是孕期高循環IGFBP1水準的主要來源。
潛在的局限性樣本量限制（Sample Size Limitations）該研究隻在434名參與者中進行了胎盤轉錄組（transcriptomic）分析，可能無法完全反映更廣泛的人群中的生物标記物表達情況。此外，這種樣本量可能限制了研究結果的統計功效，使得發現小的或中等效應大小的關聯變得困難。
研究設計局限（Study Design Limitations）該研究采用的是觀察性研究設計，不能證明因果關系。盡管使用了多變量回歸模型來調整混雜因素，但依然存在未觀察到的混雜因素可能影響結果的風險。
特定人群的适用性（Specific Population Generalizability）研究樣本可能主要來源于某一特定地區或種族，研究結果的普适性（generalizability）可能受限。如果胎盤 IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）水準在不同人群中表現出顯著的異質性，那麼研究結果可能無法推廣到所有孕婦。
衡量名額的局限性（Measurement Limitations）雖然使用RNA測序（RNA-seq）提供了基因表達的詳盡資料，但這些資料可能受到樣本處理、儲存和測序平台的影響。此外，IGFBP1的測量依賴于酶聯免疫吸附試驗（ELISA），該方法雖然具體性強，但可能受到抗體特異性和交叉反應性的限制。
生物學機制的解釋局限（Biological Mechanism Interpretation Limitations）雖然研究揭示了IGFBP1與妊娠期胰島素敏感性之間的關聯，但其生物學機制仍不完全清楚。研究中提到的IGFBP1對IGF-1和IGF-2（Insulin-like Growth Factor 1 and 2）的作用可能依賴于多種因素，這些複雜的互相作用可能在不同的生理和病理狀态下有所不同。
橫斷面資料分析限制（Cross-sectional Analysis Limitations）雖然研究在不同時間點測量了IGFBP1水準與胰島素敏感性的關系，但這種橫斷面資料分析不能有效地解釋随時間變化的因果關系。此外，橫斷面研究通常更難以排除混雜因素的幹擾。
潛在的研究方向胎盤IGFBP1的詳細功能研究：進一步探索胎盤IGFBP1在妊娠過程中的具體生物學功能和作用機制，尤其是它如何通過調節胎兒和母體的營養需求平衡來影響胰島素敏感性。病理狀态下的IGFBP1表達：可以關注在GDM和其他妊娠并發症中IGFBP1的表達變化，這可能幫助确定GDM發病的具體環節及其在其他妊娠相關代謝問題中的角色。IGFBP1的臨床應用探索：探讨如何利用早孕期IGFBP1水準作為預測GDM的生物标志物，以及可能的預防措施，例如通過營養或藥物幹預調節IGFBP1水準來降低GDM的風險。基因編輯和動物模型研究：通過基因編輯技術和動物模型驗證IGFBP1的功能，觀察其缺失或過表達對妊娠過程及胎兒發育的影響，以便更好地了解其生理和病理作用。
原文連結
Hivert MF, White F, Allard C, James K, Majid S, Aguet F, Ardlie KG, Florez JC, Edlow AG, Bouchard L, Jacques PÉ, Karumanchi SA, Powe CE. Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes. Nat Med. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s41591-024-02936-5. Epub ahead of print. PMID: 38627562.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02936-5
責編|探索君
排版|探索君
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