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王潔教授深入解讀IMpower010亞裔資料更新
輔助化療是早期NSCLC患者術後标準治療方案，然而患者5年OS率提升僅5%左右[1]，臨床獲益十分有限。2021年ASCO年會上，IMpower010研究無病生存期（DFS）資料首次亮相，就證明輔助免疫治療為術後早期患者帶來顯著的臨床獲益，同時開啟了可切除NSCLC圍術期免疫治療的新紀元。随着随訪時間延長，IMpower010研究不斷送出令人振奮的長生存答卷：全球人群中位随訪4年時，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者5年OS率為76.8%，PD-L1 TC≥50% II-IIIA期患者5年OS率更是高達84.8%。基于IMpower010研究卓越的療效與安全性資料，阿替利珠單抗先後于2021年和2022年分别獲得FDA和NMPA準許用于PD-L1陽性，經手術切除，經含鉑化療後的II-IIIA期NSCLC患者的輔助治療，這也使得其成為國内首個且目前*唯一獲批用于NSCLC患者術後輔助治療的免疫治療藥物。2023年中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南中，阿替利珠單抗成為唯一一個獲得I級推薦的輔助免疫治療藥物。美國國立綜合癌症網絡（NCCN）NSCLC指南以及美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）NSCLC指南均推薦阿替利珠單抗用于可切除的NSCLC術後輔助治療。
2022年日本醫學惡性良性腫瘤學會（JSMO）年會上公布了IMpower010研究的亞洲人群DFS資料，提示亞洲人群DFS獲益與全球人群保持一緻。然而亞洲人群的DFS獲益能否也轉化為OS獲益仍是臨床上十分關注的問題。翹首企足中，2024美國癌症研究會（AACR）年會迎來了IMpower010研究亞洲人群OS資料更新，“醫學界”特邀中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院王潔教授深入解析此次更新資料。
亞洲人群OS資料更新，再次印證阿替利珠單抗輔助治療卓越療效
IMpower010研究中亞洲ITT人群包括來自中國大陸、日本、南韓、中國香港、中國台灣共計233例患者，占總體人群的23.2%，PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期亞洲人群中的基線特征與PD-L1 TC≥1%II-IIIA期全球人群的基線特征總體上保持一緻。
圖1 IMpower010 研究設計
此前亞洲人群DFS中期分析時，研究資料顯示[2、3]：
- PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC亞洲患者的中位DFS，阿替利珠單抗組為42.3個月vs BSC組31.4個月，未分層HR=0.63；全球人群的中位DFS阿替利珠單抗組較BSC組為NE vs 35.3個月（分層HR=0.66），亞洲人群與全球人群獲益趨勢保持一緻。
圖2 PD-L1 TC≥1% II-IIIA期亞洲患者的DFS和OS資料
- PD-L1 TC≥1%II-IIIA期亞洲患者的OS，阿替利珠單抗組對比BSC組為NE VS NE（未分層HR=0.73），下降死亡風險27%，與全球資料保持一緻（HR=0.71）。
安全性與既往資料一緻且可控，阿替利珠單抗輔助治療助力長生存的同時保證患者用藥安全
■ 安全性方面，在可評估安全性的亞洲人群 (n=229)的安全性特征同全球人群的安全性特征保持一緻。亞洲人群中3-4級特别關注的不良事件（AESI）包括肝炎（4.9%）、甲狀腺功能減退（2.5%）、皮疹（0.8%）、腎上腺功能不全（0.8%），肺炎（0.8%）和腸炎（0.8%）。亞洲人群整體不良反應臨床可控，未見新的或非預期的安全性信号。
圖3 亞洲人群中安全性資料
總體而言，結合亞洲人群 DFS中期分析資料和此次OS更新資料，明确了阿替利珠單抗在完全切除的經輔助化療後的PD-L1≥1%II-IIIA期亞洲NSCLC患者中的獲益與風險特征，成功證明在亞裔人群中DFS獲益亦成功轉化為OS的獲益，充分支援阿替利珠單抗輔助治療作為臨床标準治療(SOC)的地位。
圍手術期免疫治療帶來術後長生存，治療模式三足鼎立，但臨床仍需優化治療模式選擇
輔助免疫治療從機制上來說是針對術後患者體内的惡性良性腫瘤微小殘餘病竈，抑制惡性良性腫瘤複發，進而進一步延長早期肺癌患者的生存。IMpower 010研究證明了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者術後從阿替利珠單抗輔助治療模式中獲得長期生存， PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者5年OS率為76.8%，PD-L1 TC≥50% II-IIIA期患者5年OS率更可達84.8%，給患者帶來治愈的希望，也正式開啟了可切除NSCLC免疫治療的新篇章。
之後，可切除NSCLC圍術期免疫治療中新輔助治療模式和圍手術期夾心餅治療模式也在近兩年的臨床研究中不斷夯實生存獲益證據，以CheckMate 816研究為代表的免疫新輔助治療和KEYNOTE-671研究為代表的圍術期夾心餅免疫治療均獲得了EFS的陽性結果。在臨床治療選擇日趨豐富的同時，也讓“如何針對合适的患者選擇合适的圍術期免疫治療模式”成了現今臨床的讨論熱點。
手術仍是目前圍術期NSCLC患者的根治性治療手段。在新輔助免疫治療以及夾心餅免疫治療模式的III期臨床研究中，我們均觀察到約20%[4-9]的患者因不良反應（AE）、疾病進展（PD）或其他原因喪失手術機會。在CheckMate 816研究中，我們發現喪失手術機會的患者，預後較差[10]。為了盡可能避免患者喪失根治性手術的機會，建議在MDT過程中，需仔細評估患者相關風險因素，手術可行性及其他臨床情況，針對評估可手術切除的患者，應切盡切，PD-L1陽性的II-IIIA期患者術後需予以免疫輔助治療。
在惡性良性腫瘤精準治療時代， 惡性良性腫瘤生物标志物的狀态成為診療決策的重要考量因素。NCCN指南[11]推薦在開啟新輔助免疫治療及輔助免疫治療前，針對IB-IIIA,IIIB[T3,N2]期的患者，需進行PD-L1狀态，EGFR突變以及ALK重排檢測。
在新輔助免疫治療及圍術期夾心餅免疫治療的臨床研究中，PD-L1陽性的人群的生存獲益明顯優于PD-L1陰性患者[4-9]。術前PD-L1檢測重要性不言而喻。但術前活檢可能會面臨組織标本量有限，患者溝通成本增加等臨床問題。反觀術後通常能擷取較為充分的惡性良性腫瘤組織樣本開展生物标志物的檢測，對于PD-L1表達陽性的II-IIIA期NSCLC術後患者，我們可予以阿替利珠單抗輔助免疫治療。對于EGFR陽性的術後NSCLC患者，ADAURA研究亦為臨床夯實了奧希替尼輔助治療的證據（ADAURA：EGFR突變II-IIIA期患者5年OS率85%，HR=0.49）。2023年ESMO公布了ALINA研究ALK融合陽性NSCLC輔助治療的史無前例的亮眼資料[ALINA：阿來替尼輔助治療完全切除的IB（惡性良性腫瘤≥4 cm）至IIIA期ALK陽性NSCLC患者，可以降低患者的疾病複發或死亡風險達76%（DFS HR=0.24，p<0.0001）]。為可切除ALK+ NSCLC患者帶來新的治療選擇，依據圍術期NSCLC患者惡性良性腫瘤标志物的檢測狀态，針對不同類型的患者予以精準的治療方案，是未來臨床的發展趨勢和方向。
針對圍手術NSCLC患者治療模式的探索仍在不斷繼續，這不僅需要大型臨床研究的佐證，同時也需真實世界不斷積累資料，包括患者的療效以及安全性等。早期肺癌患者對“生”的期望更高，是以臨床醫生在針對這類患者的治療過程中需要考量的因素也更為複雜。白袍加身，負擔的是生命的重量，而精準化、個體化治療的信念是未來前進的重要風向标。IMpower010 已經為全球肺癌患者在免疫輔助治療模式上畫出了完整的臨床證據鍊，其療效和出衆的安全性也已為不少術後患者帶去了平穩的術後生活，我們期待随着時間的推移，未來更多不同類型的患者能從多樣化的治療模式中獲益。
專家簡介
王潔 教授
- 中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院 内科主任
- 主任醫師，協和醫大長聘教授，博士生導師
- 2021年何梁何利基金科學技術與進步獎獲得者
- 國家“傑出青年”基金獲得者
- 教育部創新團隊帶頭人
- 第七屆中國青年女科學家獎獲得者
- 入選國家百千萬人才工程并獲有突出貢獻中青年專家稱号
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）副理事長
- CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員
- CSCO非小細胞肺癌專家委員會候選主任委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤多學科專委會主任委員
- 中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
- 北京醫學會惡性良性腫瘤分會副主任委員
- 北京慢性病防治與健康教育研究會副會長
參考文獻：
[1]許元元,毛鋒,陳小科,等.非小細胞肺癌圍手術期免疫治療的研究進展[J/OL].中國胸心血管外科臨床雜志:1-12[2024-04-02].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1492.R.20240320.1529.004.html.
[2]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trialJ]. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
[3]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):907-919.
[4]Cascone T, et al. Annals of Oncology, 2023, 34: S1295.
[5]Heymach J V, et al. New England Journal of Medicine, 2023, 389(18): 1672-1684.
[6]Wakelee H, et al. New England Journal of Medicine, 2023, 389(6): 491-503.
[7]Lu S, et al. JAMA, 2024, 331(3): 201-211.
[8]Yue D, et al. Annals of Oncology, 2023, 34: S1299.
[9]Forde P M, et al. New England Journal of Medicine, 2022, 386(21): 1973-1985.
[10]Jonathan Spicer,et al. Poster 8521.2023 ASCO
[11]2024 NCCN NSCLC Guideline
*截止撰稿時：2024年4月9日* 此文僅用于向醫學人士提供科學資訊，不代表本平台觀點