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王洁教授深入解读IMpower010亚裔数据更新
辅助化疗是早期NSCLC患者术后标准治疗方案，然而患者5年OS率提升仅5%左右[1]，临床获益十分有限。2021年ASCO年会上，IMpower010研究无病生存期（DFS）数据首次亮相，就证实辅助免疫治疗为术后早期患者带来显著的临床获益，同时开启了可切除NSCLC围术期免疫治疗的新纪元。随着随访时间延长，IMpower010研究不断提交令人振奋的长生存答卷：全球人群中位随访4年时，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者5年OS率为76.8%，PD-L1 TC≥50% II-IIIA期患者5年OS率更是高达84.8%。基于IMpower010研究卓越的疗效与安全性数据，阿替利珠单抗先后于2021年和2022年分别获得FDA和NMPA批准用于PD-L1阳性，经手术切除，经含铂化疗后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗，这也使得其成为国内首个且目前*唯一获批用于NSCLC患者术后辅助治疗的免疫治疗药物。2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中，阿替利珠单抗成为唯一一个获得I级推荐的辅助免疫治疗药物。美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南以及美国临床肿瘤学会（ASCO）NSCLC指南均推荐阿替利珠单抗用于可切除的NSCLC术后辅助治疗。
2022年日本医学肿瘤学会（JSMO）年会上公布了IMpower010研究的亚洲人群DFS数据，提示亚洲人群DFS获益与全球人群保持一致。然而亚洲人群的DFS获益能否也转化为OS获益仍是临床上十分关注的问题。翘首企足中，2024美国癌症研究会（AACR）年会迎来了IMpower010研究亚洲人群OS数据更新，“医学界”特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授深入解析此次更新数据。
亚洲人群OS数据更新，再次印证阿替利珠单抗辅助治疗卓越疗效
IMpower010研究中亚洲ITT人群包括来自中国大陆、日本、韩国、中国香港、中国台湾共计233例患者，占总体人群的23.2%，PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期亚洲人群中的基线特征与PD-L1 TC≥1%II-IIIA期全球人群的基线特征总体上保持一致。
图1 IMpower010 研究设计
此前亚洲人群DFS中期分析时，研究数据显示[2、3]：
- PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC亚洲患者的中位DFS，阿替利珠单抗组为42.3个月vs BSC组31.4个月，未分层HR=0.63；全球人群的中位DFS阿替利珠单抗组较BSC组为NE vs 35.3个月（分层HR=0.66），亚洲人群与全球人群获益趋势保持一致。
图2 PD-L1 TC≥1% II-IIIA期亚洲患者的DFS和OS数据
- PD-L1 TC≥1%II-IIIA期亚洲患者的OS，阿替利珠单抗组对比BSC组为NE VS NE（未分层HR=0.73），下降死亡风险27%，与全球数据保持一致（HR=0.71）。
安全性与既往数据一致且可控，阿替利珠单抗辅助治疗助力长生存的同时保证患者用药安全
■ 安全性方面，在可评估安全性的亚洲人群 (n=229)的安全性特征同全球人群的安全性特征保持一致。亚洲人群中3-4级特别关注的不良事件（AESI）包括肝炎（4.9%）、甲状腺功能减退（2.5%）、皮疹（0.8%）、肾上腺功能不全（0.8%），肺炎（0.8%）和肠炎（0.8%）。亚洲人群整体不良反应临床可控，未见新的或非预期的安全性信号。
图3 亚洲人群中安全性数据
总体而言，结合亚洲人群 DFS中期分析数据和此次OS更新数据，明确了阿替利珠单抗在完全切除的经辅助化疗后的PD-L1≥1%II-IIIA期亚洲NSCLC患者中的获益与风险特征，成功证实在亚裔人群中DFS获益亦成功转化为OS的获益，充分支持阿替利珠单抗辅助治疗作为临床标准治疗(SOC)的地位。
围手术期免疫治疗带来术后长生存，治疗模式三足鼎立，但临床仍需优化治疗模式选择
辅助免疫治疗从机制上来说是针对术后患者体内的肿瘤微小残余病灶，抑制肿瘤复发，从而进一步延长早期肺癌患者的生存。IMpower 010研究证实了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期患者术后从阿替利珠单抗辅助治疗模式中获得长期生存， PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者5年OS率为76.8%，PD-L1 TC≥50% II-IIIA期患者5年OS率更可达84.8%，给患者带来治愈的希望，也正式开启了可切除NSCLC免疫治疗的新篇章。
之后，可切除NSCLC围术期免疫治疗中新辅助治疗模式和围手术期夹心饼治疗模式也在近两年的临床研究中不断夯实生存获益证据，以CheckMate 816研究为代表的免疫新辅助治疗和KEYNOTE-671研究为代表的围术期夹心饼免疫治疗均获得了EFS的阳性结果。在临床治疗选择日趋丰富的同时，也让“如何针对合适的患者选择合适的围术期免疫治疗模式”成了现今临床的讨论热点。
手术仍是目前围术期NSCLC患者的根治性治疗手段。在新辅助免疫治疗以及夹心饼免疫治疗模式的III期临床研究中，我们均观察到约20%[4-9]的患者因不良反应（AE）、疾病进展（PD）或其他原因丧失手术机会。在CheckMate 816研究中，我们发现丧失手术机会的患者，预后较差[10]。为了尽可能避免患者丧失根治性手术的机会，建议在MDT过程中，需仔细评估患者相关风险因素，手术可行性及其他临床情况，针对评估可手术切除的患者，应切尽切，PD-L1阳性的II-IIIA期患者术后需予以免疫辅助治疗。
在肿瘤精准治疗时代， 肿瘤生物标志物的状态成为诊疗决策的重要考量因素。NCCN指南[11]推荐在开启新辅助免疫治疗及辅助免疫治疗前，针对IB-IIIA,IIIB[T3,N2]期的患者，需进行PD-L1状态，EGFR突变以及ALK重排检测。
在新辅助免疫治疗及围术期夹心饼免疫治疗的临床研究中，PD-L1阳性的人群的生存获益明显优于PD-L1阴性患者[4-9]。术前PD-L1检测重要性不言而喻。但术前活检可能会面临组织标本量有限，患者沟通成本增加等临床问题。反观术后通常能获取较为充分的肿瘤组织样本开展生物标志物的检测，对于PD-L1表达阳性的II-IIIA期NSCLC术后患者，我们可予以阿替利珠单抗辅助免疫治疗。对于EGFR阳性的术后NSCLC患者，ADAURA研究亦为临床夯实了奥希替尼辅助治疗的证据（ADAURA：EGFR突变II-IIIA期患者5年OS率85%，HR=0.49）。2023年ESMO公布了ALINA研究ALK融合阳性NSCLC辅助治疗的史无前例的亮眼数据[ALINA：阿来替尼辅助治疗完全切除的IB（肿瘤≥4 cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可以降低患者的疾病复发或死亡风险达76%（DFS HR=0.24，p<0.0001）]。为可切除ALK+ NSCLC患者带来新的治疗选择，依据围术期NSCLC患者肿瘤标志物的检测状态，针对不同类型的患者予以精准的治疗方案，是未来临床的发展趋势和方向。
针对围手术NSCLC患者治疗模式的探索仍在不断继续，这不仅需要大型临床研究的佐证，同时也需真实世界不断积累数据，包括患者的疗效以及安全性等。早期肺癌患者对“生”的期望更高，因此临床医生在针对这类患者的治疗过程中需要考量的因素也更为复杂。白袍加身，负担的是生命的重量，而精准化、个体化治疗的信念是未来前进的重要风向标。IMpower010 已经为全球肺癌患者在免疫辅助治疗模式上画出了完整的临床证据链，其疗效和出众的安全性也已为不少术后患者带去了平稳的术后生活，我们期待随着时间的推移，未来更多不同类型的患者能从多样化的治疗模式中获益。
专家简介
王洁 教授
- 中国医学科学院肿瘤医院 内科主任
- 主任医师，协和医大长聘教授，博士生导师
- 2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
- 国家“杰出青年”基金获得者
- 教育部创新团队带头人
- 第七届中国青年女科学家奖获得者
- 入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
- CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
- CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
- 中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
- 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
- 北京医学会肿瘤分会副主任委员
- 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
参考文献：
[1]许元元,毛锋,陈小科,等.非小细胞肺癌围手术期免疫治疗的研究进展[J/OL].中国胸心血管外科临床杂志:1-12[2024-04-02].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1492.R.20240320.1529.004.html.
[2]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trialJ]. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
[3]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):907-919.
[4]Cascone T, et al. Annals of Oncology, 2023, 34: S1295.
[5]Heymach J V, et al. New England Journal of Medicine, 2023, 389(18): 1672-1684.
[6]Wakelee H, et al. New England Journal of Medicine, 2023, 389(6): 491-503.
[7]Lu S, et al. JAMA, 2024, 331(3): 201-211.
[8]Yue D, et al. Annals of Oncology, 2023, 34: S1299.
[9]Forde P M, et al. New England Journal of Medicine, 2022, 386(21): 1973-1985.
[10]Jonathan Spicer,et al. Poster 8521.2023 ASCO
[11]2024 NCCN NSCLC Guideline
*截止撰稿时：2024年4月9日* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点