04月11日的《熱心腸日報》，我們解讀了 15 篇文獻，關注：腸道免疫，病原體，真菌，細菌間互作，腸道定植，口腔菌，小腸菌群，海拔，抗生素耐藥性，康方生物，百時美施貴寶，艾伯維，同宜醫藥，甘李藥業。
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Nature：結腸細胞與T細胞對話，保護腸道抵禦病菌入侵
Nature——[64.8]
① 這項研究通過scRNA-seq、小鼠模型和細胞實驗等方法，探索了腸上皮細胞對腸道緻病菌鼠檸檬酸杆菌（Cr）感染的免疫應答機制；② 研究發現，小鼠的吸收性結腸上皮細胞中存在2個亞群，分别是位于中遠端結腸的DCC亞群和位于近端結腸的類似小腸腸細胞的PCC亞群，二者在Cr感染期間呈現不同特點（如對IL-22的差異性反應）；③ Cr主要靶向DCC，感染Cr後，DCC加速衰老和脫落，同時上調IL-22誘導的防禦基因，如S100a家族抗菌肽，以及招募中性粒細胞的趨化因子CXCL2和CXCL5，這些反應共同促進病原體清除；④ 腸上皮細胞通過表達MHCII進行抗原呈遞，誘導CD4 T細胞産生持續的IL-22信号，這在限制Cr感染中具有關鍵作用；⑤ 這些發現解釋了Cr在結腸特定區域（中遠端結腸）定植的原因，并揭示了腸上皮細胞如何通過與T細胞對話來協調免疫保護的機制。
【原文資訊】
Distal colonocytes targeted by C. rodentium recruit T-cell help for barrier defence
2024-04-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07288-1
發現新型共生真菌，或可緩解念珠菌病
Journal of Experimental Medicine——[15.3]
① 本研究發現了一種新型的腸道共生真菌Kazachstania heterogenica var. weizmannii（Kw），通過與白色念珠菌競争共生，進而減輕念珠菌病；② 在小鼠腸道中分離出新型的共生真菌Kw可抑制白色念珠菌的腸道定植，并顯著減少體内白色念珠菌的載量；③ 對白色念珠菌定植的小鼠進行免疫抑制後，Kw的競争共生作用可減輕小鼠的緻命性念珠菌病；④ 宏基因組分析發現K. heterogenica或K. weizmannii也存在于人體的共生真菌中；⑤ 本研究揭示了腸道菌群中獨立于細菌和免疫反應的競争性真菌共生現象，為治療白色念珠菌引起的疾病提供了潛在的政策。
【原文資訊】
Competitive fungal commensalism mitigates candidiasis pathology
2024-03-18 , doi: 10.1084/jem.20231686
高毒肺炎克雷伯菌如何殺傷腸道競争菌？
ISME Journal——[11]
① 約80%的高毒肺炎克雷伯菌（HvKp）分離株屬于克隆組23亞系I（CG23-I），該亞系已獲得基因組島GIE492和ICEKp10；② 本研究分析12361個克雷伯菌基因組，發現基因毒力島GIE492和ICEKp10與CG23-I和CG10118的HvKp譜系共同相關；③ GIE492和ICEKp10編碼的細菌素microcin E492（mccE492）和基因毒素colibactin增強了HvKp在腸道的定植能力，其中colibactin主導了菌群多樣性變化；④ 體外實驗表明，colibactin和mccE492能夠殺死或抑制多種革蘭氏陰性菌如克雷伯菌和大腸杆菌等，以及多種革蘭氏陽性細菌如雙歧杆菌和毛螺菌屬等；⑤ 研究結果表明，mccE492破壞細菌細胞膜，使基因毒素colibactin更好地進入胞内實作基因毒性，兩種毒力島的獲得可能有助于HvKp在宿主中更好地定植，解釋了CG23-I譜系的優勢地位。
【原文資訊】
Hypervirulent Klebsiella pneumoniae employs genomic island encoded toxins against bacterial competitors in the gut
2024-03-28 , doi: 10.1093/ismejo/wrae054
腸道病原菌利用葡萄糖醛酸促進腸道定植
PNAS——[11.1]
① 本研究揭示了葡萄糖醛酸（GlcA）在腸道病原體如檸檬酸杆菌腸道定植中的作用；② 微生物β-葡萄糖醛酸酶抑制劑（GUSi）治療小鼠可減少檸檬酸杆菌在宿主腸道中的定植，而不影響細菌毒力、宿主發炎反應及腸道菌群組成；③ GlcA作為一種碳源為檸檬酸杆菌增殖提供優勢，與野生型相比，無法代謝GlcA的突變體在腸道中的定植減少；④ 缺乏β-葡萄糖醛酸酶的共生大腸杆菌可減少檸檬酸杆菌在腸道中的定植；⑤ 本研究表明GlcA并不作為信号激活病原體的毒力，而作為代謝物被利用，為開發針對腸道感染的新型治療政策提供了可能性。
【原文資訊】
Glucuronic acid confers colonization advantage to enteric pathogens
2024-03-19 , doi: 10.1073/pnas.2400226121
口腔病原菌如何移居并适應腸道？
Gut Microbes——[12.2]
① 通過高密度轉座子篩選，以識别需要适應口腔和腸道粘膜穩态和發炎期間的口腔克雷伯菌株的基因；② 口腔病原菌産氣克雷伯氏菌與小鼠的口腔和腸道發炎均有關聯，鑒定出一個基因組位點，名為發炎腸道定植位點（LIG），編碼與鐵攝取和宿主粘附相關的基因；③ LIG位點在産氣克雷伯氏菌菌株中高度保守，且這些基因也存在于其他幾種克雷伯菌屬中；④ 轉座子篩選顯示，LIG基因座對産氣克雷伯氏菌在非原生位點的适應至關重要，特别是CUP1系統在發炎性腸道中而非口腔粘膜中實作定植；⑤ 本研究表明口腔病原體在腸道異位定植時可能利用與原生位點不同的适應機制。
【原文資訊】
Oral pathobiont Klebsiella chaperon usher pili provide site-specific adaptation for the inflamed gut mucosa
2024-03-28 , doi: 10.1080/19490976.2024.2333463
Nature子刊：多形拟杆菌的轉錄組圖譜揭示出可調節四環素敏感性的小RNA
Nature Microbiology——[28.3]
① 利用差異RNA測序（RNA-seq）和正常RNA測序對腸道細菌多形拟杆菌進行轉錄單元定位，分析在15種體内相關的生長條件下對其表達水準，推斷出特定應激和碳源的轉錄調控網；② 擴充了小RNA（sRNA）的注釋，并結合已釋出的轉座子突變體适應性資料，預測了在特定條件下重要的sRNA；③ 檢測到一個名為sRNA MasB能夠下調四環素耐受性，通過MS2親和純化和RNA測序技術，鑒定出MasB的潛在靶标，并評估了其在MasB相關表型中的作用；④ 這些資料已認證Theta-Base網絡浏覽器公開，為微生物組社群提供了寶貴資源。
【原文資訊】
An expanded transcriptome atlas for Bacteroides thetaiotaomicron reveals a small RNA that modulates tetracycline sensitivity
2024-03-25 , doi: 10.1038/s41564-024-01642-9
Nature子刊：養殖勞工與牛的微生物群落互相影響
Nature Microbiology——[28.3]
① 對66名奶農和166頭奶牛的鼻腔和糞便微生物組進行為期一年的縱向分析，探究農場工作者與牲畜之間微生物組和耐藥基因組的動态關聯性；② 将奶農的微生物群落還與60名年齡、性别和郵政編碼比對的沒有農業動物職業暴露的人（非農民）進行了比較；③ 奶農的鼻腔細菌群落比非農場工作者更豐富多樣，且奶農與同一農場的奶牛間在腸道微生物群落中有更多共享的微生物譜系；④ 這些共享的微生物與抗生素耐藥基因有關，證明了人類和動物微生物群落的互相關聯。
【原文資訊】
Longitudinal dynamics of farmer and livestock nasal and faecal microbiomes and resistomes
2024-04-03 , doi: 10.1038/s41564-024-01639-4
國内團隊：高海拔環境下腸道菌群和血清代謝組的變化
Microbiome——[15.5]
① 301醫院何昆侖和Xiaojing Zhao團隊發表研究，揭示了高海拔環境對健康青年男性腸道菌群和血漿代謝組的影響，以及其與海拔變化的動态關系；② 研究發現，随着漢族個體從低海拔遷移到高海拔，其腸道菌群逐漸趨同于藏族人群，但傳回低海拔後又會恢複回來；③ 在适應高海拔過程中，共識别出51種特定富集的菌種，在脫适應過程中識别出57種；④ 高海拔環境下，Prevotella copri在藏族和漢族人群中均顯著富集；⑤ 與藏族類似，攀登高海拔後，漢族個體共41種代謝物升高，宿主血漿代謝組和臨床名額的顯著變化主要由腸道菌群組成的變化解釋；⑥ 無菌動物實驗表明，某些在人群中表現出海拔依賴性變化的菌種，可能在宿主嘌呤代謝中發揮關鍵作用。
【原文資訊】
Longitudinal multi-omics analysis uncovers the altered landscape of gut microbiota and plasma metabolome in response to high altitude
2024-04-05 , doi: 10.1186/s40168-024-01781-5
小腸菌群：從組成到代謝（綜述）
Trends in Microbiology——[15.9]
① 通過先進的采樣和多組學技術，深入探索了小腸微生物群（SIM）的分類組成和功能潛力，為改善腸道健康提供了新的視角；② SIM由五個核心屬組成，在整個小腸道中豐富較高，同時伴有特定腸段的特異性菌群；③ SIM在碳水化合物降解、氨基酸代謝、脂質吸收和微量營養素代謝中發揮着至關重要的作用；④ 小腸細菌過度生長可分為兩類：一類是以口腔革蘭氏陽性細菌過度生長為特征的小腸口腔細菌過度生長（SIOBO），另一類是以腸杆菌科細菌（如大腸杆菌或克雷伯菌）過度生長為特征的小腸細菌過度生長（SIBO）；⑤ SIOBO可能會導緻環境性腸病和生長遲緩。
【原文資訊】
Small intestinal microbiota: from taxonomic composition to metabolism
2024-03-18 , doi: 10.1016/j.tim.2024.02.013
小腸菌群與肥胖的關系
American Journal of Gastroenterology——[9.8]
① 本研究通過分析十二指腸微生物組和血清生物标志物，揭示了正常體重、超重和肥胖人群中的微生物組特征及其與代謝和發炎生物标志物的關聯；② 超重個體的十二指腸微生物特征包括雙歧杆菌和大腸杆菌K-12株相對豐度降低，腸乳杆菌、約氏乳杆菌和Prevotella loeschii相對豐度升高；③ 肥胖特有的微生物特征包括加氏乳杆菌相對豐度增加，而羅伊氏乳杆菌（鼠亞種）、Alloprevotella rava、纖毛菌屬物種相對豐度降低；④ 随着體重從正常到肥胖的變化，某些微生物種類的相對豐度呈現遞增或遞減的趨勢，且微生物代謝生物胺的潛力下降；⑤ 特定微生物種類與不同類型的血脂異常有關，這些發現可能為未來的研究和治療提供新的靶點。
【原文資訊】
Characterization of the Small Bowel Microbiome Reveals Different Profiles in Human Subjects who are Overweight or have Obesity
2024-04-08 , doi: 10.14309/ajg.0000000000002790
康方生物公布卡度尼利治療晚期胃癌3期臨床期中陽性結果
① 近日，康方生物公布雙特異性抗體卡度尼利單抗注射液聯合化療，一線治療晚期胃癌的3期臨床研究期中分析結果；② 研究顯示，卡度尼利聯合方案對比化療，可顯著延長患者總生存期并降低死亡風險，即使在PD-L1低表達人群中也表現出優異療效；③ 2024年1月，康方生物送出的卡度尼利聯合化療一線治療晚期胃癌的新藥上市許可申請，已被國家藥監局受理；④ 目前，康方生物已開發50個以上創新候選藥物，19個進入臨床階段，3個新藥已商業化銷售，5個新藥上市申請處于審評中。
【原文資訊】
卡度尼利聯合方案一線治療晚期胃癌Ⅲ期臨床期中分析陽性結果釋出
2024-04-08 , 康方生物Akeso
百時美施貴寶公布Krazati治療CRC最新積極結果
① 4月9日，百時美施貴寶在2024年美國癌症研究協會年會上，公布了KRYSTAL-1臨床試驗的最新資料；② 該試驗評估了Krazati與西妥昔單抗聯用，治療KRAS G12C突變的晚期或轉移性結直腸癌（CRC）患者療效與安全性；③ 研究顯示，85%的患者病情得到控制，客觀緩解率為34%，中位無進展生存期為6.9個月；④ 百時美施貴寶已遞交補充新藥申請，FDA授予了優先審評資格，PDUFA目标行動日期為2024年6月21日。
【原文資訊】
85%晚期癌症獲控制！百時美施貴寶KRAS抑制劑最新試驗積極結果公布
2024-04-09 , 藥明康德
艾伯維确認收購Landos Biopharma
① 近日，艾伯維對外确認，計劃在2024年二季度完成對生物制藥公司Landos Biopharma的收購；② Landos Biopharma是一家專注于開發治療自身免疫性疾病的新型口服療法公司，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎等；③ 艾伯維将獲得Landos Biopharma公司的主要研究藥物NX-13，這是一種潛在首創口服NOD樣受體X1（NLRX1）激動劑；④ NX-13目前處于2期臨床NEXUS研究階段，以評估其在中重度潰瘍性結腸炎患者中的安全性和有效性，如若獲批，NX-13将進一步加強艾伯維在發炎性腸病領域的産品線。
【原文資訊】
AbbVie to Acquire Landos Biopharma and Novel Ulcerative Colitis Investigational Drug
2024-04-09 , managed healthcare executive
同宜醫藥CBP-1019治療食管癌獲得FDA孤兒藥資格認定
① 4月9日，同宜醫藥宣布，其自主研發的CBP-1019藥物獲得FDA孤兒藥資格認定，用于治療食管癌；② CBP-1019此前已獲得FDA孤兒藥資格認定用于治療胰腺癌；③ CBP-1019是基于Bi-XDC技術的第二代産品，适用于多種惡性良性腫瘤，具有顯著的抗惡性良性腫瘤活性和良好的安全性；④ 食管癌全球五年生存率普遍不足10%，根據GLOBOCAN的資料，中國約有55%的食管癌患者，迫切需要新藥改善治療效果。
【原文資訊】
捷報！CBP-1019再次獲得FDA孤兒藥資格認定
2024-04-09 , 同宜醫藥
甘李藥業口服GZR18片完成1期臨床首例患者給藥
① 4月8日，甘李藥業宣布，其自主研發的口服多肽類GLP-1受體激動劑GZR18片完成了中國1期臨床研究首例受試者給藥；② GZR18片旨在治療2型糖尿病，本次臨床試驗計劃招募116名健康成年受試者；③ 試驗旨在評估GZR18片在中國成年健康受試者中的生物利用度、藥代動力學、藥效學、安全性和耐受性；④ GZR18片采用先進的口服化給藥技術，藥物在胃内的吸收率和生物可利用度得到提高；⑤ GZR18注射液已在中國和美國進行了多項臨床研究，其安全性和有效性得到證明，目前已進入2期臨床研究階段。
【原文資訊】
甘李藥業口服GZR18片完成I期臨床試驗首例受試者給藥
2024-04-08 , 甘李藥業
感謝本期日報的稽核者：mildbreeze，圓圈兒，Johnson，九卿臣，Bingbing，Richard
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