“世界癌症日”是由國際抗癌聯盟（UICC）與世界衛生組織（WHO）聯合發起的惡性良性腫瘤防治公益活動，活動定于每年2月4日。為縮小全球各地癌症醫療服務方面存在的差距，UICC于2022~2024年推出了“整合衛生資源，醫療人人共享”主題活動，今年是該主題的最後一年。作為臨床最常見的惡性良性腫瘤，近年來，肺癌治療在精準醫學的發展下呈現出全新面貌，并且仍有極具價值的新興靶點不斷出現。間質表皮轉化因子（MET）作為其中備受關注的重要一員，您對它足夠了解嗎？
肺癌防控形勢嚴峻，加強“早篩早診”與推動精準治療刻不容緩
癌症是最主要的公共衛生問題之一，根據2020年世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）釋出的資料，導緻全球死亡人數最多的癌症即為肺癌[1]。作為人口大國，大陸的癌症資料也不容樂觀，不論是新發人數還是死亡人數都位居全球第一。2020年，大陸癌症死亡人數300萬，導緻死亡人數最多的三大癌症分别是肺癌、肝癌與胃癌（圖1），其中肺癌死亡人數高達71萬，占癌症死亡總數的23.8%[1]。衆多研究已表明，年齡是導緻癌症的主要風險因素之一。然而，令人擔憂的是，預計到2040年，大陸65歲及以上老年人口占總人口的比例将超過20%，随着人口老齡化的加深，大陸癌症臨床需求也将進一步提升，這意味着我們的癌症防治工作将面臨更大的挑戰。是以，我們必須加強癌症防治的宣傳教育，提高公衆的防癌意識，同時加大科研投入，推動癌症防治技術的創新發展。
圖1. 2020年中國癌症死亡人數統計[1]
肺癌作為頭号“殺手”，不論是發病率還是死亡率均位居榜首。“早篩早診早治”是提高肺癌整體治療效果的關鍵，通過早期發現和及時治療，可以有效延長患者的生存期，提高生活品質。此外，随着現代醫學的不斷發展，精準治療的出現也為人類與惡性惡性良性腫瘤的鬥争帶來了“有力武器”。在精準治療的模式下，我們能夠根據不同患者的具體情況，量身定制個性化的治療方案。這不僅顯著提高了治療效果，還降低了不良反應的發生，為患者帶來更為安全、有效的治療體驗。
精準治療飛速發展，MET靶點引人注目
肺癌主要分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌的85%[2]。目前，傳統手術及放化療已不再能夠滿足臨床需求。面對肺癌這一複雜的疾病，我們需要更深入地了解其背後的分子機制，以開發出更有效的治療政策。目前，靶向治療作為惡性良性腫瘤治療領域的重大變革，極大地改善了肺癌患者的生存品質，為肺癌患者帶來了新的曙光。近年來，針對已經明确的緻癌驅動基因，已開發出許多精準靶向治療藥物，使得肺癌的治療更加個性化。
肺癌驅動基因衆多，常見的包括EGFR、ALK、KRAS、MET、ROS1、BRAF、RET、NTRK1/2/3、HER-2、PIK3CA等。對于患者來說，了解這些驅動基因及其對應的治療藥物是至關重要的。廣大患友對EGFR及ALK等突變可能并不陌生，但對MET、BRAF、RET等突變可能不太熟悉。實際上，每種突變都具有特異性臨床特征與對應的治療藥物，隻有對症治療才能達到最佳的治療效果。
在這些驅動基因中，MET是一個非常值得關注的治療靶點。MET作為一種廣泛表達的細胞表面受體，能夠促進細胞生長和增殖、運動、遷移和血管生成等多個生物學過程。而且，MET突變患者對現有标準治療不敏感，預後較差。是以，MET基因被認為是肺癌治療領域的重點探索方向之一。近年來，MET基因已成為繼EGFR、ALK後NSCLC中重要的治療靶點之一。
MET異常：作用機制與突變類型
MET原癌基因能夠合成c-MET蛋白，這是一種受體酪氨酸激酶，可與肝細胞生長因子（HGF）結合。當HGF與c-MET受體結合後，可激活其胞内酪氨酸激酶催化活性。這一過程觸發了下遊的多個關鍵信号通路激活，包括RAS/ERK/MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和STAT信号通路等，進而促進惡性良性腫瘤細胞的生長與轉移（圖2）[3-4]。
圖2. 惡性良性腫瘤中HGF/MET通路畸變示意圖[4]
NSCLC中MET異常包括MET基因第14号外顯子跳躍突變（MET14跳突）、MET基因擴增、MET基因點突變（主要是激酶區突變）、MET基因融合及MET蛋白過表達等[5]。這些異常均可能導緻惡性良性腫瘤的發生與發展。MET14外顯子跳躍突變是指在MET基因的表達過程中，MET14外顯子基因突變引起MET14外顯子跳躍突變，使得産生的異常蛋白缺失了跨膜結構域，進而導緻c-MET蛋白泛素化障礙、c-MET穩定性增加和降解率降低，使下遊信号通路處于持續激活狀态。這一突變在所有NSCLC中的發生率為0.9%~4.0%，此外約0.3%~10.0% MET14外顯子跳躍突變的NSCLC患者同時具有EGFR突變，6.4%~28.5%的患者同時具有EGFR基因擴增[5]。目前已經明确，MET 14外顯子跳躍突變是NSCLC的獨立緻癌驅動因素。
除了MET14外顯子跳躍突變外，NSCLC中還存在其他形式的MET異常。在NSCLC中MET融合的發生率約為0.5%；原發MET基因擴增的發生率為1%~5%，繼發MET基因擴增在表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥患者中發生率為5%~50%，在間變性淋巴瘤激酶TKI耐藥患者中發生率約為13%；MET蛋白過表達發生率為13.7%~63.7%，且蛋白過表達的程度往往與NSCLC患者的分期和惡性程度相關[5]。
MET異常具有多種形式，目前MET靶點在肺癌診療中正受到廣泛的關注，針對該靶點的相關研究也正在如火如荼地進行中。相信未來随着對MET異常機制的深入了解，将有助于開發更加精準、有效的治療方法，為NSCLC患者帶來更好的治療選擇和預後。
打好精準治療基礎，MET基因檢測寫入各大權威指南
在精準醫療時代，檢測技術的進步為肺癌的個體化治療提供了有力支援。“精準治療，檢測先行”——通過合适的檢測手段，盡可能多地檢出罕見靶點，是臨床上實作精準治療的前提和關鍵。MET14外顯子跳躍突變已被明确為肺癌驅動基因；MET融合雖然相對罕見，但現有研究表明其在肺癌發生發展中具有潛在緻癌活性。此外，有資料表明MET擴增是EGFR-TKI治療後産生耐藥的主要原因之一，且不同代EGFR-TKI耐藥後出現MET基因擴增比例不同，第一、二代EGFR-TKI耐藥後MET基因擴增的比例為5%～22%，第三代EGFR-TKI一線耐藥後MET基因擴增比例為7%～15%，二線耐藥後為5%～50%[5]。這意味着，對于已經接受過EGFR-TKI治療的患者，檢測MET基因狀态可以幫助我們及時發現耐藥性，進而調整治療方案或選擇新的治療方向。無論是為後續用藥提供指導，還是為不同TKI治療患者查找耐藥因素提供線索，MET基因檢測都有着至關重要的意義。
基于大量的臨床研究結果和循證醫學證據，2021年美國國立綜合癌症網絡（NCCN）《NSCLC臨床實踐指南》已将MET14外顯子跳躍突變和MET基因擴增檢測作為NSCLC的正常檢測項目，以指導後續靶向治療（圖3）[ 6 ]。在大陸，相關指南和共識的更新也緊随其後。《2022 CSCO NSCLC診療指南》（圖4）和《2022非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》（圖5）均将MET基因推薦為“必檢基因變異”，強調了其在肺癌精準診療中的重要地位[5,7]。
圖3. 2021NCCN NSCLC臨床實踐指南檢測推薦
圖4. 2022CSCO非小細胞肺癌診療指南檢測推薦
圖5. 2022NSCLC MET臨床檢測中國專家共識推薦
綜上，MET基因檢測在肺癌的精準治療中占據着舉足輕重的地位。相關指南和共識的更新，标志着MET基因檢測在臨床實踐中的應用已經進入了全新的階段，同時也推動了肺癌精準治療在大陸的應用和實踐。随着更多研究成果的湧現和臨床實踐經驗的積累，肺癌精準治療将更加成熟和普及，為更多患者帶來長生存的希望。
靶向治療時代，MET有藥可依
随着對肺癌的深入研究，我們逐漸認識到MET基因在肺癌發生發展中的重要作用。近年來，随着MET通路在NSCLC中的作用機制逐漸被揭示，針對MET基因異常的治療便成為了優化治療政策的關鍵。在小分子c-Met激酶抑制劑（Met-TKI）問世之前，對于存在MET14外顯子跳躍突變的患者，缺乏高選擇性的靶向治療藥物，标準治療方案往往無法滿足患者的治療需求。為了改變這一現狀，許多科研人員和臨床醫生緻力于尋找更有效的治療方法，開發針對MET基因異常的創新藥物。
目前，多項臨床研究已經證明MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者中具有良好的抗惡性良性腫瘤活性及安全性。近年來，國内外多款MET抑制劑問世，照亮了MET突變患者的治療之路。目前的MET抑制劑主要分成四種，Ia型小分子抑制劑（克唑替尼），Ib型小分子抑制劑（卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、伯瑞替尼等），II型小分子抑制劑（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制劑單抗或ADC型雙抗。MET抑制劑在臨床中的應用不僅顯著提高了MET14外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者的治療效果，還為患者帶來了更長的生存期。
在大陸，随着我們自主研發的MET抑制劑創新藥的上市（如賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼等），更是為廣大患者們送來了觸手可及的新希望。以最新上市的伯瑞替尼為例，作為大陸自主研發的MET抑制劑，在關鍵注冊臨床研究KUNPENG研究中表現出色。研究結果顯示，患者整體客觀緩解率（ORR）達到75%，中位緩解持續時間（mDOR）達15.9個月，中位總生存期（mOS）達20.7個月，充分證明了伯瑞替尼的療效明确且患者耐受性良好[8]。這一裡程碑式的成果不僅彰顯了大陸在肺癌精準治療領域的創新實力，也為全球肺癌患者提供了新的治療選擇和生存機會。2023年11月，伯瑞替尼獲國家藥品監督管理局（NMPA）準許用于治療具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，使得更多MET外顯子14跳變NSCLC患者能夠獲益于精準靶向治療，進而獲得更長的生存期和更好的生活品質。
我們可以看到，近年來MET靶向治療的不斷發展，極大地改變了MET異常的治療模式。未來，随着對肺癌分子機制的深入研究和技術進步，我們有望見證更多針對特定基因突變的治療藥物問世，為肺癌患者帶來更加個性化的精準治療方案。同時，我們也期待更多的科研成果轉化為臨床實踐，為肺癌患者帶來更多的希望和福音。
專家寄語
史美祺教授：“NSCLC治療是一場需要醫患及社會三方共同努力的“攻堅戰”，目前精準醫療的深入發展使治療靶點進一步豐富，更多患者能夠達到更佳療效與更長生存。MET靶向治療使更多MET異常的NSCLC患者擺脫了“無藥可醫”的局面，像伯瑞替尼這樣剛上市的MET異常靶向治療用藥，為肺癌專家和患者提供了更多新的用藥選擇，期待這些新藥能夠為患者帶來更多獲益，進一步推動肺癌治療的進步。同時，我們也呼籲醫患雙方以及整個社會共同努力，加強肺癌防治意識，提高早期診斷率，為患者提供更好的治療條件和生存機會。”
總之，精準治療是肺癌治療的未來趨勢。通過深入研究肺癌的分子機制和基因變異類型，我們有望為患者提供更加精準和有效的治療方案。同時，我們也需要不斷總結臨床實踐經驗，完善治療政策，加強多學科合作，以進一步提高肺癌患者的生存率和生存品質。在一年一度的“世界癌症日”，希望可以提高公衆對肺癌的認識，倡導科學、正确的癌症防治觀念。隻有當全社會都積極參與，共同努力，才能真正消除“肺癌恐慌”。讓我們同舟共濟，共克時艱，為戰勝肺癌這一全球性的健康挑戰而不懈努力！
參考資料：
[ 1 ] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[ 2 ] LUN Gevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. (2023.06.09)
[ 3 ] Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G,et al.. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18（4）:419-435.
[ 4 ] Fatemeh Moosavi , Elisa Giovannetti , Godefridus J Peters, et al. Combination of HGF/MET-targeting agents and other therapeutic strategies in cancer. Crit Rev Oncol Hematol
. 2021 Apr:160:103234. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103234.
[ 5 ] 中華醫學會病理學分會,國家病理質控中心,中華醫學會惡性良性腫瘤學分會肺癌學組,等.非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識[J].中華病理學雜志, 2022, 51(11):1094-1103.
[ 6 ]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2021.
[ 7 ] 中國臨床惡性良性腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南2022.北京：人民衛生出版社，2022.
[8]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/preliminary-results-of-phase-ii-kunpeng-study-of-vebreltinib-in-patients-pts-with-advanced-nsclc-harboring-c-met-alterations.