“世界癌症日”是由国际抗癌联盟（UICC）与世界卫生组织（WHO）联合发起的肿瘤防治公益活动，活动定于每年2月4日。为缩小全球各地癌症医疗服务方面存在的差距，UICC于2022~2024年推出了“整合卫生资源，医疗人人共享”主题活动，今年是该主题的最后一年。作为临床最常见的肿瘤，近年来，肺癌治疗在精准医学的发展下呈现出全新面貌，并且仍有极具价值的新兴靶点不断出现。间质表皮转化因子（MET）作为其中备受关注的重要一员，您对它足够了解吗？
肺癌防控形势严峻，加强“早筛早诊”与推动精准治疗刻不容缓
癌症是最主要的公共卫生问题之一，根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，导致全球死亡人数最多的癌症即为肺癌[1]。作为人口大国，大陆的癌症数据也不容乐观，不论是新发人数还是死亡人数都位居全球第一。2020年，大陆癌症死亡人数300万，导致死亡人数最多的三大癌症分别是肺癌、肝癌与胃癌（图1），其中肺癌死亡人数高达71万，占癌症死亡总数的23.8%[1]。众多研究已表明，年龄是导致癌症的主要风险因素之一。然而，令人担忧的是，预计到2040年，大陆65岁及以上老年人口占总人口的比例将超过20%，随着人口老龄化的加深，大陆癌症临床需求也将进一步提升，这意味着我们的癌症防治工作将面临更大的挑战。因此，我们必须加强癌症防治的宣传教育，提高公众的防癌意识，同时加大科研投入，推动癌症防治技术的创新发展。
图1. 2020年中国癌症死亡人数统计[1]
肺癌作为头号“杀手”，不论是发病率还是死亡率均位居榜首。“早筛早诊早治”是提高肺癌整体治疗效果的关键，通过早期发现和及时治疗，可以有效延长患者的生存期，提高生活质量。此外，随着现代医学的不断发展，精准治疗的出现也为人类与恶性肿瘤的斗争带来了“有力武器”。在精准治疗的模式下，我们能够根据不同患者的具体情况，量身定制个性化的治疗方案。这不仅显著提高了治疗效果，还降低了不良反应的发生，为患者带来更为安全、有效的治疗体验。
精准治疗飞速发展，MET靶点引人注目
肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占所有肺癌的85%[2]。目前，传统手术及放化疗已不再能够满足临床需求。面对肺癌这一复杂的疾病，我们需要更深入地了解其背后的分子机制，以开发出更有效的治疗策略。目前，靶向治疗作为肿瘤治疗领域的重大变革，极大地改善了肺癌患者的生存质量，为肺癌患者带来了新的曙光。近年来，针对已经明确的致癌驱动基因，已开发出许多精准靶向治疗药物，使得肺癌的治疗更加个性化。
肺癌驱动基因众多，常见的包括EGFR、ALK、KRAS、MET、ROS1、BRAF、RET、NTRK1/2/3、HER-2、PIK3CA等。对于患者来说，了解这些驱动基因及其对应的治疗药物是至关重要的。广大患友对EGFR及ALK等突变可能并不陌生，但对MET、BRAF、RET等突变可能不太熟悉。实际上，每种突变都具有特异性临床特征与对应的治疗药物，只有对症治疗才能达到最佳的治疗效果。
在这些驱动基因中，MET是一个非常值得关注的治疗靶点。MET作为一种广泛表达的细胞表面受体，能够促进细胞生长和增殖、运动、迁移和血管生成等多个生物学过程。而且，MET突变患者对现有标准治疗不敏感，预后较差。因此，MET基因被认为是肺癌治疗领域的重点探索方向之一。近年来，MET基因已成为继EGFR、ALK后NSCLC中重要的治疗靶点之一。
MET异常：作用机制与突变类型
MET原癌基因能够合成c-MET蛋白，这是一种受体酪氨酸激酶，可与肝细胞生长因子（HGF）结合。当HGF与c-MET受体结合后，可激活其胞内酪氨酸激酶催化活性。这一过程触发了下游的多个关键信号通路激活，包括RAS/ERK/MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和STAT信号通路等，从而促进肿瘤细胞的生长与转移（图2）[3-4]。
图2. 肿瘤中HGF/MET通路畸变示意图[4]
NSCLC中MET异常包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET基因融合及MET蛋白过表达等[5]。这些异常均可能导致肿瘤的发生与发展。MET14外显子跳跃突变是指在MET基因的表达过程中，MET14外显子基因突变引起MET14外显子跳跃突变，使得产生的异常蛋白缺失了跨膜结构域，进而导致c-MET蛋白泛素化障碍、c-MET稳定性增加和降解率降低，使下游信号通路处于持续激活状态。这一突变在所有NSCLC中的发生率为0.9%~4.0%，此外约0.3%~10.0% MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者同时具有EGFR突变，6.4%~28.5%的患者同时具有EGFR基因扩增[5]。目前已经明确，MET 14外显子跳跃突变是NSCLC的独立致癌驱动因素。
除了MET14外显子跳跃突变外，NSCLC中还存在其他形式的MET异常。在NSCLC中MET融合的发生率约为0.5%；原发MET基因扩增的发生率为1%~5%，继发MET基因扩增在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药患者中发生率为5%~50%，在间变性淋巴瘤激酶TKI耐药患者中发生率约为13%；MET蛋白过表达发生率为13.7%~63.7%，且蛋白过表达的程度往往与NSCLC患者的分期和恶性程度相关[5]。
MET异常具有多种形式，目前MET靶点在肺癌诊疗中正受到广泛的关注，针对该靶点的相关研究也正在如火如荼地进行中。相信未来随着对MET异常机制的深入了解，将有助于开发更加精准、有效的治疗方法，为NSCLC患者带来更好的治疗选择和预后。
打好精准治疗基础，MET基因检测写入各大权威指南
在精准医疗时代，检测技术的进步为肺癌的个体化治疗提供了有力支持。“精准治疗，检测先行”——通过合适的检测手段，尽可能多地检出罕见靶点，是临床上实现精准治疗的前提和关键。MET14外显子跳跃突变已被明确为肺癌驱动基因；MET融合虽然相对罕见，但现有研究表明其在肺癌发生发展中具有潜在致癌活性。此外，有数据表明MET扩增是EGFR-TKI治疗后产生耐药的主要原因之一，且不同代EGFR-TKI耐药后出现MET基因扩增比例不同，第一、二代EGFR-TKI耐药后MET基因扩增的比例为5%～22%，第三代EGFR-TKI一线耐药后MET基因扩增比例为7%～15%，二线耐药后为5%～50%[5]。这意味着，对于已经接受过EGFR-TKI治疗的患者，检测MET基因状态可以帮助我们及时发现耐药性，从而调整治疗方案或选择新的治疗方向。无论是为后续用药提供指导，还是为不同TKI治疗患者查找耐药因素提供线索，MET基因检测都有着至关重要的意义。
基于大量的临床研究结果和循证医学证据，2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）《NSCLC临床实践指南》已将MET14外显子跳跃突变和MET基因扩增检测作为NSCLC的常规检测项目，以指导后续靶向治疗（图3）[ 6 ]。在大陆，相关指南和共识的更新也紧随其后。《2022 CSCO NSCLC诊疗指南》（图4）和《2022非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》（图5）均将MET基因推荐为“必检基因变异”，强调了其在肺癌精准诊疗中的重要地位[5,7]。
图3. 2021NCCN NSCLC临床实践指南检测推荐
图4. 2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南检测推荐
图5. 2022NSCLC MET临床检测中国专家共识推荐
综上，MET基因检测在肺癌的精准治疗中占据着举足轻重的地位。相关指南和共识的更新，标志着MET基因检测在临床实践中的应用已经进入了全新的阶段，同时也推动了肺癌精准治疗在大陆的应用和实践。随着更多研究成果的涌现和临床实践经验的积累，肺癌精准治疗将更加成熟和普及，为更多患者带来长生存的希望。
靶向治疗时代，MET有药可依
随着对肺癌的深入研究，我们逐渐认识到MET基因在肺癌发生发展中的重要作用。近年来，随着MET通路在NSCLC中的作用机制逐渐被揭示，针对MET基因异常的治疗便成为了优化治疗策略的关键。在小分子c-Met激酶抑制剂（Met-TKI）问世之前，对于存在MET14外显子跳跃突变的患者，缺乏高选择性的靶向治疗药物，标准治疗方案往往无法满足患者的治疗需求。为了改变这一现状，许多科研人员和临床医生致力于寻找更有效的治疗方法，开发针对MET基因异常的创新药物。
目前，多项临床研究已经证明MET抑制剂在MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性及安全性。近年来，国内外多款MET抑制剂问世，照亮了MET突变患者的治疗之路。当前的MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼等），II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗。MET抑制剂在临床中的应用不仅显著提高了MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的治疗效果，还为患者带来了更长的生存期。
在大陆，随着我们自主研发的MET抑制剂创新药的上市（如赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼等），更是为广大患者们送来了触手可及的新希望。以最新上市的伯瑞替尼为例，作为大陆自主研发的MET抑制剂，在关键注册临床研究KUNPENG研究中表现出色。研究结果显示，患者整体客观缓解率（ORR）达到75%，中位缓解持续时间（mDOR）达15.9个月，中位总生存期（mOS）达20.7个月，充分证明了伯瑞替尼的疗效明确且患者耐受性良好[8]。这一里程碑式的成果不仅彰显了大陆在肺癌精准治疗领域的创新实力，也为全球肺癌患者提供了新的治疗选择和生存机会。2023年11月，伯瑞替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者，使得更多MET外显子14跳变NSCLC患者能够获益于精准靶向治疗，从而获得更长的生存期和更好的生活质量。
我们可以看到，近年来MET靶向治疗的不断发展，极大地改变了MET异常的治疗模式。未来，随着对肺癌分子机制的深入研究和技术进步，我们有望见证更多针对特定基因突变的治疗药物问世，为肺癌患者带来更加个性化的精准治疗方案。同时，我们也期待更多的科研成果转化为临床实践，为肺癌患者带来更多的希望和福音。
专家寄语
史美祺教授：“NSCLC治疗是一场需要医患及社会三方共同努力的“攻坚战”，当前精准医疗的深入发展使治疗靶点进一步丰富，更多患者能够达到更佳疗效与更长生存。MET靶向治疗使更多MET异常的NSCLC患者摆脱了“无药可医”的局面，像伯瑞替尼这样刚上市的MET异常靶向治疗用药，为肺癌专家和患者提供了更多新的用药选择，期待这些新药能够为患者带来更多获益，进一步推动肺癌治疗的进步。同时，我们也呼吁医患双方以及整个社会共同努力，加强肺癌防治意识，提高早期诊断率，为患者提供更好的治疗条件和生存机会。”
总之，精准治疗是肺癌治疗的未来趋势。通过深入研究肺癌的分子机制和基因变异类型，我们有望为患者提供更加精准和有效的治疗方案。同时，我们也需要不断总结临床实践经验，完善治疗策略，加强多学科合作，以进一步提高肺癌患者的生存率和生存质量。在一年一度的“世界癌症日”，希望可以提高公众对肺癌的认识，倡导科学、正确的癌症防治观念。只有当全社会都积极参与，共同努力，才能真正消除“肺癌恐慌”。让我们同舟共济，共克时艰，为战胜肺癌这一全球性的健康挑战而不懈努力！
参考资料：
[ 1 ] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[ 2 ] LUN Gevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. (2023.06.09)
[ 3 ] Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G,et al.. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18（4）:419-435.
[ 4 ] Fatemeh Moosavi , Elisa Giovannetti , Godefridus J Peters, et al. Combination of HGF/MET-targeting agents and other therapeutic strategies in cancer. Crit Rev Oncol Hematol
. 2021 Apr:160:103234. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103234.
[ 5 ] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志, 2022, 51(11):1094-1103.
[ 6 ]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2021.
[ 7 ] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南2022.北京：人民卫生出版社，2022.
[8]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/preliminary-results-of-phase-ii-kunpeng-study-of-vebreltinib-in-patients-pts-with-advanced-nsclc-harboring-c-met-alterations.