美國開發出能殺死所有實體瘤的化藥？其實真的沒什麼好興奮的

界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

8月1日，美國最大的癌症研究和治療組織之一City of Hope（希望之城）在其官網釋出新聞稿稱，其研究人員開發了一款靶向化療藥物AHO1996。據前述新聞稿，在臨床前研究中，該藥物可以 “殺死所有實體惡性惡性良性腫瘤”。AOH1996是一種靶向增殖細胞核抗原（PCNA）的小分子抑制劑。該研究結果發表于Cell Chemical Biology（《細胞化學生物學》）。

當下，癌症治療藥物日漸豐富，但有限甚至極低的生存率、病痛折磨還是不免讓人“談癌色變”。是以，近日，前述研究結果引起大衆熱議。不過需要注意的是，業内普遍認為，“殺死所有實體瘤”的說法有誇大的成分，且該藥距離真正上市用于患者治療還需要更多證據和很長時間。

簡單來說，如果現在就把這項發現當成一個可以改變癌症治療的東西，實在是為時尚早，也是大大的過于樂觀了。

PCNA是一種細胞周期相關蛋白，通常會在細胞核内合成，是DNA聚合酶的輔助蛋白，在複制起始和延長中發揮關鍵作用。

據希望之城官網新聞稿，PCNA的突變體對所有擴充惡性良性腫瘤的DNA複制和修複都起到至關重要的作用。前述論文的主要作者、希望之城貝克曼研究所分子診斷和實驗治療學系副研究教授Long Gu博士表示，“我們發現PCNA是癌細胞核酸複制錯誤增加的潛在原因之一。”

基于此，研究者開發了PCNA蛋白的抑制劑用于治療癌症。在作用機制上，AOH1996通過破壞細胞生殖周期選擇性地殺死癌細胞。具體而言，該藥阻止了帶有受損DNA的細胞在G2/M期分裂，以及在S期複制有缺陷的DNA。這也就阻止了癌細胞的增殖。最終的結果是，AOH1996導緻癌細胞死亡（細胞凋亡），但不中斷健康幹細胞的生殖周期。

新聞稿稱，臨床前研究顯示，AOH1996在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細胞的研究中具有療效。并且，無論是作為單獨治療還是作為聯合治療，都可以抑制惡性良性腫瘤生長，但不會引起可察覺的副作用。

同時，試驗表明，AOH1996使癌細胞更容易受到導緻DNA或染色體損傷的化學制劑的影響，例如化療藥物順鉑。這暗示了AOH1996可能成為聯合治療以及開發新化療藥物的有用工具。

不過，前述說法存在争議之處。一方面，就研究團隊發表于Cell Chemical Biology的論文而言，文章并未明确提及“殺死所有實體瘤”。這一說法僅出現在希望之城官網的新聞稿中。另外，據前述論文，研究者在70多個癌細胞系和幾組正常細胞中測試了AOH1996。

但是，科普部落客、從事惡性良性腫瘤免疫新藥研發工作的周葉斌在其科普文章中表示，在惡性良性腫瘤的高異質性下，70多個癌細胞系的覆寫率并不算高。其以一篇聚焦乳腺癌的研究為例，僅乳腺癌，研究中涉及的細胞系就達到92個。

更關鍵的是，從藥物機制上說，“殺死所有實體瘤”的說法既不可靠、也不科學。

癌細胞的一個重要特征是生長迅速。從上世紀四五十年代起，随着氮芥、氨基蝶呤、長春花堿等藥物用于癌症治療，化藥就登上了曆史舞台。前述藥物被認為是第一代化藥。

8月3日，清華大學藥學院首任院長、全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任丁勝教授向界面新聞介紹，這些藥物針對的是細胞生長的核心機制，如通過影響DNA複制，殺死快速分裂、增殖的癌細胞。可以簡單了解為在第一代化藥作用下，“誰長得快，誰死得也快”。

但問題在于，細胞生長并非是癌細胞獨有的标志，這也是正常細胞的生命活動。是以，針對細胞生長的細胞毒性藥物最終也會攻擊到健康細胞。化療時頭發脫落、骨髓抑制、皮膚脫屑等情況都是人體内生長最快的正常細胞承受化療副作用的展現。

丁勝介紹，細胞生長實際上屬于“位于下遊”、所有細胞生命活動最基本、本質的機制。針對這類機制的結果是，對很多細胞都有“不小的藥效”，但也會“誤傷”正常細胞。就像長江上遊有不同的分支，精準幹預就是哪條分支出了問題幹預哪條，被幹預的支流就不在流入長江了。要是在下遊的入海口設一座大壩，那上遊所有的支流就都被幹預了。

而當下癌症靶向藥物研發的趨勢即是越來越精準，作用在位于“上遊”的機制，以差別對待癌細胞和正常細胞。如二代化藥即針對癌症的具體突變，進行靶向治療。

丁勝告訴界面新聞，據前述論文，AHO1996在概念上實際和一代化療藥物同屬一大類。前者幹預的是DNA修複的過程。這就帶來兩個問題，一是對人潛在的毒副作用。二是，即使“強如”一代化藥，也不是對所有癌症都有效。因為不同的癌症具有各種不同的緻病原因、進展特征等。

這一點在前述論文中也可以觀察到。在對異種移植了神經母細胞瘤、乳腺癌、小細胞肺癌的小鼠身上測試AHO1996的抗癌活性，可以發現，該藥對前兩種癌症的抑制效果較為明顯，神經母細胞瘤甚至有縮小的趨勢，而小細胞肺癌則相對弱一些。

此外，需要注意的是，前述研究僅為基于動物模型的臨床前研究。也就是說，無論是AHO1996抑制惡性良性腫瘤的效果還是安全性都不來自于人體試驗。丁勝表示，隻能說動物試驗得到的是标準的、初步的資料，這些資料在人體臨床試驗中複現存在非常大的不确定性。

而縱觀藥品發現的曆史，在臨床前研究中展現出令人興奮的資料、被認為具有改變一個治療領域的産品數不勝數，但它們絕大多數都在後續的人體臨床試驗中失敗了。可以說，僅僅一個臨床前的資料，是不具備說服力的。如僅憑一個臨床前的研究就認為它一定有用，是與“雙黃連抗新冠”一樣荒謬的事情。

例如，論文中稱，研究結果表示，AHO1996對癌症和正常細胞之間的敏感性差異不少于30倍。丁勝分析，這些資料是有一定意義的，說明了AHO1996有一定的選擇性，但目前披露的資訊有限。該選擇性基于動物試驗，且隻觀察了一部分名額。換到人體中，AHO1996針對各種不同的器官、組織、細胞的分布、代謝等特征、具體影響都還不得而知。

目前，該藥物已經進入臨床1期階段，并由希望之城授權給了RLL,LLC，後者是一家由Malkas等人共同創立并持有經濟利益的生物技術公司。

據北美臨床試驗資料中心官網（clinicaltrials.gov），該藥的1期臨床試驗是一項開放标簽的單臂實驗，預計入組8名參與者，主要目标為确定PCNA抑制劑AOH1996的最大耐受劑量（MTD）和劑量限制毒性（DLT），并評估該藥的推薦2期劑量。該試驗始于2022年8月，預計完成時間為2024年3月，主要終點為不良事件（AEs）的發生率（時間範圍：最後一次給藥最多30天後）；以及劑量限制毒性（長達28天（第1周期））。