大陸食管癌的發病率和死亡率分别居惡性惡性良性腫瘤的第6位和第4位，每年新發病例約32萬例，死亡病例約30萬例，占全球該類癌症的55.3%［1-2］。目前對食管癌的治療多采取中西醫結合的方法，即中醫藥結合手術、放療、化療、離子支架植入、光動力治療等方法，可以顯著提高患者的生活品質、延長生存時間［3］。針對不能手術、放療、化療或化療後疾病進展的晚期食管癌患者，中醫藥成為其重要的選擇。中醫具有整體觀念、辨證論治、因人制宜的特色，且成本效益高、治療友善。為尋求合适的治療方案，提高晚期食管癌患者的生存率及生活品質，鄭玉玲課題組根據長期臨床經驗并結合中醫基礎理論，認為晚期食管癌患者以脾腎陽虛、頑痰痼血證多見，研制出治療并緩解晚期食管癌臨床症狀的藥物丁香管食通含化丸［4］。課題組前期進行初步臨床觀察，發現附桂管食通顆粒聯合丁香管食通含化丸或是單用丁香管食通含化丸均能改善患者臨床症狀，提高生活品質。基于此，采用随機、對照、前瞻性研究方法，評價丁香管食通含化丸單用或是聯合應用附桂管食通顆粒治療晚期食管癌的臨床療效及安全性，以期提高晚期食管癌患者生活品質，為食管癌的中醫治療提供療效确切的方案。
1 對象與方法
1.1 研究對象 選取2020年1月—2021年4月河南中醫藥大學第一附屬醫院、林州市中醫院、郏縣中醫院等9個中心收治的晚期食管癌患者120例為研究對象。利用區組随機法将晚期食管癌患者分為三組：對照組、試驗1組、試驗2組，各40例。本研究方案通過河南省中醫院倫理委員會準許〔批件号：2019醫院倫理審第（36）号〕。
1.1.1 納入标準 （1）符合食管癌中西醫診斷标準；（2）不能手術、放療、化療或化療後疾病進展的患者；（3）性别不限，年齡不限；（4）預計生存時間>20 d者；（5）體力狀況（KPS）評分≥40分；（6）治療前尚能口服中藥者；（7）血正常和心、肝、腎功能正常者；（8）患者在知情同意的情況下，自願簽署知情同意書者。
1.1.2 排除标準 （1）妊娠及哺乳期婦女；（2）患有精神疾病難以配合治療者；（3）對藥物過敏者；（4）有嚴重肝、腎、心髒和造血系統疾病者；（5）無明确病理診斷者；（6）已參加其他臨床研究者；（7）根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組複雜化的其他病變或情況，如工作環境經常變動、生活環境不穩定等易造成失訪的情況者。
1.1.3 剔除标準 （1）服藥後無任何可評價記錄的病例；（2）符合納入标準而因各種原因未完成試驗的受試者，包括受試者自行退出和受試者被動退出兩種情況。剔除的病例應說明原因，其病例報告表（case report form，CRF）應保留備查。
1.2 診斷标準
1.2.1 西醫診斷标準 （1）所有患者經過明确病理診斷後确診為食管癌。參考2017年頒布實施的國際抗癌聯盟（UICC）及美國癌症聯合會（AJCC）食管癌TNM分期（第8版）标準［5］。（2）組織學分型為鱗狀細胞癌。（3）病理分級（G）：Gx分級情況下不能确定按G1分期；G1分化好；G2中分化；G3分化差；G4未分化按G3鱗狀細胞癌分期。
1.2.2 中醫診斷标準 中醫辨證标準參照普通高等教育“十一五”國家級規劃教材《中醫惡性良性腫瘤學》［6］中食管癌證型以及鄭玉玲教授團隊共同拟定食管癌脾腎陽虛、頑痰痼血證的臨床診斷。主症：進食不下；有哽噎感；泛吐清涎泡沫；舌質淡胖，少苔，脈沉細或細弱。兼症：面色蒼白；乏力少氣；形寒怕冷；面部或雙下肢水腫；大便不調。診斷依據：（1）進食不下；（2）有哽噎感；（3）泛吐水或涎或稀痰或泡沫；（4）面色蒼白或乏力少氣；（5）形寒怕冷；（6）面部或雙下肢水腫；（7）大便不調；（8）舌質淡胖，少苔，脈沉細或細弱。具備前3項中的2項，加後5項中的2項即可診斷。由2位副主任醫師以上級别的醫師判定後，方可入組。
1.3 治療方法
1.3.1 對照組 對照組給予中華中醫藥學會《惡性良性腫瘤中醫診療指南：ZYYXH/T136~156-2008》［7］中食管癌推薦的主方當歸補血湯合桂枝人參湯顆粒（四川新綠色股份有限公司；組成：黃芪15 g，當歸30 g，幹姜6 g，黨參15 g，白術15 g，熟地15 g，白芍12 g，桂枝9 g，急性子5 g，制半夏9 g），1劑/d，3次/d，連用6周。
1.3.2 試驗1組 試驗1組給予丁香管食通含化丸聯合附桂管食通顆粒：（1）丁香管食通含化丸（四川新綠色股份有限公司，河南省中醫院藥房制成丸劑；生産批号：20200801）為經驗方，原名：管食通含化丸，組成：人參15 g、熟地黃30 g、肉桂6 g、海藻30 g等，含化服用，1丸/次，3次/d，連用6周。（2）附桂管食通顆粒（四川新綠色股份有限公司）原名：扶正固本通噎顆粒，組成：制附子9 g、肉桂5 g、黨參15 g、熟地15 g、淮山藥15 g，1劑/d，3次/d，連用6周。
1.3.3 試驗2組 試驗2組給予丁香管食通含化丸，用法用量同上。
藥物均由河南省中醫院藥房按每位受試者應診順序發放并記錄在冊。每次随訪均需記錄受試者本周期服用及歸還的藥品數量。考慮到晚期食管癌患者的身體狀況較差，生存時間比較短，在本試驗研究者的知情下，允許服用中藥期間可以同時給予基礎治療，如适當營養支援、對症治療等。
1.4 觀察名額
1.4.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括性别、年齡、食管癌病程、過敏史、吸煙史（戒煙：入組前戒煙至少2年者；吸煙：≥1支/d，持續6個月以上，吸煙與戒煙均為吸煙史）、飲酒史（戒酒：入組前戒酒至少2年者；飲酒：≥1次/周，持續6個月以上，飲酒與戒酒均為飲酒史）、手術切除史、化療史、放療史、靶向治療史、免疫治療史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史。
1.4.2 主要名額 治療6周後生存率、生活品質（QOL）評分［8］（滿分為60分，極差為<20分，差為21~30分，一般為31~40分，較好為41~50分，良好為51~60分，分數越高，生活品質越高）、KPS評分［8］（滿分為100分，分數越高，生活品質越高）、中醫證候積分［9］（将食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨後疼痛、神疲乏力進行評分，Ⅲ級為3分、Ⅱ級為2分、Ⅰ級為1分、0級為0分，總分15分，分數越低表明生活品質越高）。
1.4.3 安全性評價 生命體征包括心率、呼吸、血壓、體溫；實驗室檢查包括血正常、尿正常、肝功能、腎功能、心電圖以及不良事件記錄。
1.4.4 毒副作用 對患者治療過程中因治療出現的毒副作用進行記錄，常見毒副作用包括消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害以及神經毒性等。
1.5 随訪 通過患者定期複診或電子通訊方式進行随訪，服藥開始每周随訪1次，2周為1個節點，随訪至6周，記錄各節點（基線、治療2周、4周、6周）觀察名額的變化。
1.6 統計學方法 采用SPSS 25.0軟體進行統計學分析。正态分布的計量資料以（x±s）表示，三組間比較采用單因素ANOVA方差分析；非正态分布的計量資料以M（P25，P75）表示，三組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗或Fisher's确切機率法。三組患者不同時間點QOL評分、KPS評分、中醫證候積分比較采用廣義估計方程。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 三組患者一般資料比較 本研究最終納入晚期食管癌患者109例：對照組患者36例，試驗1組患者35例，試驗2組患者38例。三組患者性别、年齡、食管癌病程、過敏史、吸煙史、飲酒史、手術切除史、化療史、放療史、靶向治療史、免疫治療史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
2.2 三組患者治療6周後生存率比較 治療6周後，對照組生存率為72.7%（26/36），試驗1組生存率為88.6%（31/35），試驗2組生存率為86.8%（33/38），三組患者治療42 d後生存率比較，差異無統計學意義（χ2=4.026，P=0.133）。
2.3 三組患者治療前後QOL評分比較 組别和時間對QOL評分不存在互動作用（P互動>0.05），組别在QOL評分上主效應不顯著（P組間>0.05），時間在QOL評分上主效應顯著（P時間<0.05）。三組患者治療4周、6周時QOL評分均高于基線和治療2周，治療6周時QOL評分均高于治療4周，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。
2.4 三組患者治療前後KPS評分比較 組别和時間對KPS評分不存在互動作用（P互動>0.05），組别在KPS評分上主效應不顯著（P組間>0.05），時間在KPS評分上主效應顯著（P時間<0.05）。三組患者治療6周時KPS評分均高于治療4周，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。
2.5 三組患者治療前後中醫證候積分比較 組别和時間對中醫證候積分不存在互動作用（P互動>0.05），組别在中醫證候積分上主效應顯著（P組間<0.05），時間在中醫證候積分上主效應顯著（P時間<0.05）。三組患者治療2周、4周、6周時中醫證候積分均低于基線，治療4周、6周時均低于治療2周，治療6周時均低于治療4周，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。
組别和時間對嘔吐黏液評分存在互動作用（P互動<0.05），組别和時間對食欲減退、吞咽困難、胸骨後疼痛、神疲乏力評分不存在互動作用（P互動>0.05）；組别在食欲減退、嘔吐黏液評分上主效應顯著（P組間<0.05），時間在食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨後疼痛評分上主效應顯著（P時間<0.05）。治療6周後試驗2組患者食欲減退、嘔吐黏液評分均低于試驗1組，差異有統計學意義（P<0.05）。
治療2周時，三組患者食欲減退、嘔吐黏液、胸骨後疼痛評分均低于基線，差異有統計學意義（P<0.05）；治療4周時，三組患者食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨後疼痛評分均低于基線，食欲減退、嘔吐黏液評分均低于治療2周，差異有統計學意義（P<0.05）；治療6周時，三組患者食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難、胸骨後疼痛、神疲乏力評分均低于基線，食欲減退、嘔吐黏液、吞咽困難評分均低于治療2周，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。
2.6 安全性評價 三組患者不良事件包括腹瀉、發熱、口幹、咽痛、不能進食、肺部感染等，經分析考慮以上絕大多數不良反應與藥物無關，均無嚴重相關并發症。三組患者不良事件發生率分别為：對照組19.4%（7/36）、試驗1組17.1%（6/35）、試驗2組18.4%（7/38）；三組患者不良事件發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.063，P=0.969）。
3 讨論
本研究出于倫理學考慮，不設定安慰劑對照組，選擇《惡性良性腫瘤中醫診療指南：ZYYXH/T136~156-2008》［7］中推薦的食管癌治療藥物作為對照。中醫方劑經過曆代醫家長期的治療經驗的積累和臨床治療需要，逐漸形成湯、酒、丸、散、膏等不同的内服、外服劑型，其中丸劑藥物多用于慢性或是虛弱性病症。研究藥物丁香管食通含化丸是丸劑，惡性良性腫瘤患者一般病程較長，不經手術、放療、化療等治療方案，病機相對穩定，丸劑可長期服用。同時含化可以使藥物直達病竈，提高藥物濃度。此外，丸劑具有服用友善［10］、經濟适用的特點。故本研究應用丁香管食通含化丸治療晚期食管癌，将中醫理念與臨床研究創新性結合，為研究中醫治療食管癌疾病的機制提供了新思路。
本研究發現三種治療方案在晚期食管癌生存率方面的比較差異不具有統計學意義（P>0.05）。時間在三組患者QOL評分、KPS評分、中醫證候積分上主效應均顯著（P<0.05）。治療後QOL評分和KPS評分随時間變化而變化，通過測量時間點兩兩比較發現，經三種方案治療後，QOL評分均得到提高。中醫證候積分随時間變化而變化，三種治療方案均降低中醫症狀積分，尤其在食欲減退、吞咽困難、胸骨後疼痛、嘔吐黏液和神疲乏力等方面療效明顯。三組組間比較，在改善食欲減退、嘔吐黏液症狀上，試驗2組優于對照組。安全性方面，試驗1組、試驗2組不良反應發生率雖低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），均無嚴重相關并發症發生。說明三種治療方案均能有效改善患者臨床症狀、提高生活品質，且試驗2組在改善患者臨床症狀方面更為明顯。考慮可能是藥物連續服用增加患者服藥方面不适感覺，表現出試驗1組與對照組差異無統計學意義。
丁香管食通含化丸是鄭玉玲教授長期臨床實踐結合豐富的理論知識總結而來，已獲國家發明專利［4］。丁香管食通含化丸由丁香、沉香、人參、熟地黃、肉桂、細辛等組成。方劑中丁香為治療氣逆、脾胃之要藥；沉香入腎、命門二經，引藥入腎經，補五髒，壯元陽，屬陽而性沉，既溫中行氣、降逆止嘔，又溫腎納氣；兩者相合，奏溫中降逆、理氣通噎之功，共為君藥。人參為補氣第一要藥，味甘益血，主補五髒，腎者精之處也，精充則伎巧出；熟地黃溫而不熱，補而不膩，善補腎陰血，也可益精填髓，陰中求陽；兩者合用則一身氣血陰陽共調，共彰益氣養血之功。肉桂溫腎助火，火能生土，是以溫中，有補火助陽、溫通經脈之功，專治腎陽不足，命門火衰之證，也治“髒腑癥結”；細辛善溫通胸膈、化痰利竅；兩者相伍，共起溫腎陽之效，配伍養血滋陰之人參、熟地黃，可使陰得陽助而生化無窮，盡顯“陰中求陽”之效，四者合用，共為臣藥。姜黃苦能破血，主破瘀血宿癥；三七行瘀血而斂新血，通脈行血，兩者共起活血消癥之功，血行則氣行，增君藥行氣通噎之效，又可防四味臣藥溫補太過，同為佐藥。海藻鹹入腎經，為化痰軟堅散結要藥，引諸藥之力于軟堅散結中，為使藥。以上九味藥物相輔相成，共奏益氣養血、消痰化瘀之功。
現代藥理學研究顯示，丁香通過上調凋亡細胞、下調抗凋亡細胞的表達，進而誘導惡性良性腫瘤細胞凋亡［11］。丁香提取物可增強熒光磁性納米粒介導的癌細胞凋亡，抑制癌細胞生長是控制惡性良性腫瘤較有效的方法之一，研究顯示，24 h後細胞增殖顯著降低，并且48 h後以劑量依賴性方式進一步降低［12］。沉香記載首見于《名醫别錄》，沉香具有抗惡性良性腫瘤、鎮痛［13］、抗氧化［14］等活性。人參皂苷可能通過降低血管内皮生長因子進而抑制惡性良性腫瘤血管網的産生［15］；通過抑制血管新生、促進惡性良性腫瘤細胞凋亡、誘導惡性良性腫瘤細胞周期阻滞、逆轉惡性良性腫瘤細胞耐藥等途徑實作抗惡性良性腫瘤作用［16］。熟地黃具有抗衰老、抗惡性良性腫瘤、調節血脂血糖、抑菌、抗胃潰瘍、抗抑郁、保肝的藥理活性［17］。肉桂抗惡性良性腫瘤并提高人體免疫力、抗輻射、抗誘變［18］。目前文獻報道了細辛的多種藥理活性，其中α-細辛醚成分可通過調節線粒體凋亡途徑的相關基因的表達來抑制人食管癌細胞的增殖，也可通過調節基因控制人肺癌細胞的增殖，具有一定的抗癌作用［19］。細辛體外具有調節免疫抑制的作用，體内及體外均有抗炎作用，揮發油具有解熱鎮痛作用［20］。姜黃素具有抗惡性良性腫瘤作用，誘導惡性良性腫瘤細胞凋亡和自噬，抑制惡性良性腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移，進而抑制惡性良性腫瘤的早期擴散和複發，改善患者預後［21］。三七及其總皂苷提取物通過抑制癌前細胞惡性轉化、抑制癌細胞增殖、抑制細胞轉移等發揮抗惡性良性腫瘤作用，還具有抗心肌缺血、抗腦缺血或缺血再灌注損傷以保護腦組織提高記憶力，促進腦缺血後神經幹細胞增殖以保護神經系統，具有抗炎抗菌、抗衰老作用等［22］。海藻具備一定的抗惡性良性腫瘤作用，其機制主要為抑制惡性良性腫瘤細胞增殖、誘導惡性良性腫瘤細胞凋亡，已知其體内還具有抗轉移和抗血管生成活性等作用［23-24］。
由此可見，丁香管食通含化丸的主要組成藥物都具有不同程度的抗惡性良性腫瘤、抗炎、抗氧化、調節免疫力等作用，這從藥理學角度證明其治療食管癌的有效性。本研究資料為重複測量資料，符合線性混合模型和廣義估計方程的應用要求，對于小樣本資料，應用廣義估計方程能得到更為穩定的結果。課題研究因受疫情影響，部分患者存在資料缺失，加上樣本量相對較少，資料存在不符合正态分布、缺失值較多等問題，故本研究采用廣義估計方程分析更為合理。
綜上所述，單純應用丁香管食通含化丸、丁香管食通含化丸聯合附桂管食通顆粒、當歸補血湯合桂枝人參東加減顆粒治療晚期食管癌均能緩解患者症狀，提高患者生活品質，且丁香管食通含化丸在改善患者臨床症狀方面更為明顯。丁香管食通含化丸單用或聯合應用在一定程度上均可提高食管癌患者生存率，适合晚期食管癌患者應用，安全有效，值得臨床推廣。但本研究也存在部分分中心樣本量偏少、觀察時間短等局限性，未來仍需多中心、大樣本量的随機對照試驗來驗證研究結論。丁香管食通含化丸治療晚期食管癌的具體作用機制尚不明确，今後将通過動物實驗進一步探索。
緻謝：感謝參與本次研究的河南中醫藥大學第一附屬醫院、河南中醫藥大學第三附屬醫院、河南省惡性良性腫瘤醫院、郏縣中醫院、嵩縣中醫院、洛陽市中醫院、濟源市中醫院、林州市中醫院、南陽張仲景醫院的大力支援（排名不分先後）。
本文無利益沖突。
參考文獻略
本文來源：鄭玉玲,張亞玲,劉懷民,等. 丁香管食通含化丸單用及聯合附桂管食通顆粒治療晚期食管癌的臨床研究[J]. 中國全科醫學, 2023, 26(30): 3765-3771. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0177.（點選文題檢視原文）