海馬體對記憶、認知和神經精神障礙至關重要。近日,天津醫科大學于春水、葉兆祥和鄭州大學王梅雲等合作進行了跨種群全基因組關聯分析，發現44個海馬性狀與339個變異關聯，包括23個新關聯。常見遺傳變異影響各種群的海馬特征，但也存在種群特有關聯。跨種群分析提高了精細映射和多基因分數預測。
他們的成果 “Cross-ancestry genome-wide association meta-analyses of hippocampal and subfield volumes”發表在近期的Nature Genetics雜志上。
海馬體對記憶和認知功能至關重要，受多種神經精神疾病影響。海馬體積高度遺傳，但跨種群遺傳關聯差異大，需進行多樣化的GWAS研究。中國成像遺傳學項目收集了中國漢族參與者的資料，通過跨祖先GWAS元分析，揭示了海馬體積的遺傳結構。研究旨在發現新的關聯、提高精細測繪的準确性，并評估預測能力。同時，研究還關注已發現遺傳變異與功能和臨床相關性。
被試
本研究利用跨種群GWAS元分析，研究了44個海馬和子區結構的體積在左右大腦半球的對稱分布（圖1a）。作者整合了EAS和EUR參與者的GWAS資料。海馬體積的EAS-GWAS資料來自中國漢族參與者（7,009人），常染色體EUR-GWAS資料來自英國生物庫（31,968人），海馬子區體積的EUR-GWAS資料來自UKBB（31,968人）。PAR（pseudo-autosomal regions） X染色體變異的EUR-GWAS資料來自31,943名UKBB參與者，非PAR變異的資料來自31,954名參與者。
圖1.兩個視訊中每個情感類别的平均激活（模型系數或測試版）
CHIMGEN的遺傳關聯
在7,009名參與者中進行了44個海馬體積性狀的EAS-GWAS研究，使用6,830,145個SNPs進行分析，發現了25個顯著關聯（P < 5 × 10−8）。在這些關聯中，當額外糾正44個海馬特征時，有三種在P < 1.13 × 10−9時幸存下來，包括左海馬體體積的rs10901817（chr10），左海馬尾部體積的rs10901817（P = 2.81 × 10−10），右海馬尾部體積的rs199840783（chr10）和左海馬體體積的rs6496265（chr15）（P = 6.58 × 10−10 ）。對44種性狀進行了進一步GWAS，分别為181,603個X染色體SNP，未發現全基因組的顯著關聯。
跨種群遺傳關聯
作者在CHIMGEN、UKBB和ENIGMA的GWAS研究中共分析了4,901,971個常染色體變異。針對來自CHIMGEN的7009名EAS參與者和來自UKBB和ENIGMA的58,782名EUR參與者的左右海馬體積，進行了跨種群GWAS元分析，發現了97個顯著關聯。在共享的5,110,460個常染色體變異中，對7,009個CHIMGEN和31,968個UKBB參與者的42個海馬子區進行了元分析，發現了508個顯著關聯。總共605個顯著關聯涉及518個性狀關聯位點，其中137個以前未報告。合并44個海馬特征的關聯信号和位點，作者發現了126個獨立的關聯信号（102個位點），其中27個關聯信号和26個位點以前未報告。還發現了23個新關聯，涉及303個性狀相關位點（圖1b）。
種群共享和種群特異性遺傳關聯
由于缺乏對非歐洲人群海馬和自取子區體積的遺傳研究，歐洲人和東亞人之間這些大腦結構的種群共享和特異性遺傳關聯仍未知。對歐洲人和東亞人進行了遺傳變異分析，發現84.51%的關聯方向一緻，72.01%的變異沒有異質性。然而，也發現了5.71%的特異性遺傳關聯，與人種特定遺傳效應有關（圖2）。
圖2. 海馬和子區域體積的種群共享和種群特異性遺傳關聯
跨種群fine mapping
為了進一步研究海馬和子區體積相關的因果關系，對303個性狀相關位點進行了fine mapping。跨種群fine mapping發現重要位點，如rs7315280和rs7966895，與海馬體積和神經發育相關。跨種群分析比單種群分析提供更準确和詳細的結果，增加了fine mapping數量（圖3）。
圖3. 跨種群分析提高了fine mapping分辨率
跨種群元分析的PGS（polygenic score）的可轉移性
目前的大規模GWAS研究主要針對歐洲個體，導緻基于這些個體建構的PGS在預測非歐洲個體的特征時表現不佳。本研究系統評估了基于不同種群組合建構的PGS在預測亞洲人群海馬特征方面的适用性。結果顯示，跨種群分析的PGS預測性能優于亞洲特異性和歐洲特異性分析，說明通過添加适度的亞洲樣本可以提高代表性不足人群特征的預測能力 （圖4）。
圖4. 使用不同方案建構的PGS來預測海馬體積性狀
遺傳變異的功能注釋
為了研究海馬和子區體積相關的遺傳變異功能，作者使用FUMA對具有最高PP值的1000個SNP進行了功能注釋。結果顯示，這些SNP主要位于intronic和intergenic區域。此外，發現了與海馬相關的突變，如MADD和APOE，以及與神經發育和免疫相關的基因。共定位分析還揭示了與海馬和子場體積相關的位點，并發現了與Wnt信号通路和神經元分化相關的基因（圖5）。
圖5.與海馬和子區體積相關的遺傳變異的功能注釋
與大腦相關表型的遺傳共定位
Coloc方法發現海馬體積和大腦相關表型的遺傳共定位，包括神經精神障礙。共定位位點包括APOE和SLC4A10等基因，與認知、情感和神經質等特征相關（圖5d，e，f）。
結論
作者進行了跨種群GWAS元分析，發現了新的海馬體和子區體積的遺傳關聯，并提供了對神經精神障礙的生物學見解。此外，作者證明代表性不足人群的小樣本遺傳資料可以改善遺傳風險預測。然而，由于缺乏獨立複制資料集和其他局限性，我們仍需謹慎解釋這些結果。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41588-023-01425-8
參考文獻
Liu N, Zhang L, Tian T, et al. Cross-ancestry genome-wide association meta-analyses of hippocampal and subfield volumes [published online ahead of print, 2023 Jun 19]. Nat Genet.2023;10.1038/s41588-023-01425-8. doi:10.1038/s41588-023-01425-8
編譯作者：Ayden（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）