海马体对记忆、认知和神经精神障碍至关重要。近日,天津医科大学于春水、叶兆祥和郑州大学王梅云等合作进行了跨种群全基因组关联分析，发现44个海马性状与339个变异关联，包括23个新关联。常见遗传变异影响各种群的海马特征，但也存在种群特有关联。跨种群分析提高了精细映射和多基因分数预测。
他们的成果 “Cross-ancestry genome-wide association meta-analyses of hippocampal and subfield volumes”发表在近期的Nature Genetics杂志上。
海马体对记忆和认知功能至关重要，受多种神经精神疾病影响。海马体积高度遗传，但跨种群遗传关联差异大，需进行多样化的GWAS研究。中国成像遗传学项目收集了中国汉族参与者的数据，通过跨祖先GWAS元分析，揭示了海马体积的遗传结构。研究旨在发现新的关联、提高精细测绘的准确性，并评估预测能力。同时，研究还关注已发现遗传变异与功能和临床相关性。
被试
本研究利用跨种群GWAS元分析，研究了44个海马和子区结构的体积在左右大脑半球的对称分布（图1a）。作者整合了EAS和EUR参与者的GWAS数据。海马体积的EAS-GWAS数据来自中国汉族参与者（7,009人），常染色体EUR-GWAS数据来自英国生物库（31,968人），海马子区体积的EUR-GWAS数据来自UKBB（31,968人）。PAR（pseudo-autosomal regions） X染色体变异的EUR-GWAS数据来自31,943名UKBB参与者，非PAR变异的数据来自31,954名参与者。
图1.两个视频中每个情感类别的平均激活（模型系数或测试版）
CHIMGEN的遗传关联
在7,009名参与者中进行了44个海马体积性状的EAS-GWAS研究，使用6,830,145个SNPs进行分析，发现了25个显著关联（P < 5 × 10−8）。在这些关联中，当额外纠正44个海马特征时，有三种在P < 1.13 × 10−9时幸存下来，包括左海马体体积的rs10901817（chr10），左海马尾部体积的rs10901817（P = 2.81 × 10−10），右海马尾部体积的rs199840783（chr10）和左海马体体积的rs6496265（chr15）（P = 6.58 × 10−10 ）。对44种性状进行了进一步GWAS，分别为181,603个X染色体SNP，未发现全基因组的显著关联。
跨种群遗传关联
作者在CHIMGEN、UKBB和ENIGMA的GWAS研究中共分析了4,901,971个常染色体变异。针对来自CHIMGEN的7009名EAS参与者和来自UKBB和ENIGMA的58,782名EUR参与者的左右海马体积，进行了跨种群GWAS元分析，发现了97个显著关联。在共享的5,110,460个常染色体变异中，对7,009个CHIMGEN和31,968个UKBB参与者的42个海马子区进行了元分析，发现了508个显著关联。总共605个显著关联涉及518个性状关联位点，其中137个以前未报告。合并44个海马特征的关联信号和位点，作者发现了126个独立的关联信号（102个位点），其中27个关联信号和26个位点以前未报告。还发现了23个新关联，涉及303个性状相关位点（图1b）。
种群共享和种群特异性遗传关联
由于缺乏对非欧洲人群海马和自取子区体积的遗传研究，欧洲人和东亚人之间这些大脑结构的种群共享和特异性遗传关联仍未知。对欧洲人和东亚人进行了遗传变异分析，发现84.51%的关联方向一致，72.01%的变异没有异质性。然而，也发现了5.71%的特异性遗传关联，与人种特定遗传效应有关（图2）。
图2. 海马和子区域体积的种群共享和种群特异性遗传关联
跨种群fine mapping
为了进一步研究海马和子区体积相关的因果关系，对303个性状相关位点进行了fine mapping。跨种群fine mapping发现重要位点，如rs7315280和rs7966895，与海马体积和神经发育相关。跨种群分析比单种群分析提供更准确和详细的结果，增加了fine mapping数量（图3）。
图3. 跨种群分析提高了fine mapping分辨率
跨种群元分析的PGS（polygenic score）的可转移性
目前的大规模GWAS研究主要针对欧洲个体，导致基于这些个体构建的PGS在预测非欧洲个体的特征时表现不佳。本研究系统评估了基于不同种群组合构建的PGS在预测亚洲人群海马特征方面的适用性。结果显示，跨种群分析的PGS预测性能优于亚洲特异性和欧洲特异性分析，说明通过添加适度的亚洲样本可以提高代表性不足人群特征的预测能力 （图4）。
图4. 使用不同方案构建的PGS来预测海马体积性状
遗传变异的功能注释
为了研究海马和子区体积相关的遗传变异功能，作者使用FUMA对具有最高PP值的1000个SNP进行了功能注释。结果显示，这些SNP主要位于intronic和intergenic区域。此外，发现了与海马相关的突变，如MADD和APOE，以及与神经发育和免疫相关的基因。共定位分析还揭示了与海马和子场体积相关的位点，并发现了与Wnt信号通路和神经元分化相关的基因（图5）。
图5.与海马和子区体积相关的遗传变异的功能注释
与大脑相关表型的遗传共定位
Coloc方法发现海马体积和大脑相关表型的遗传共定位，包括神经精神障碍。共定位位点包括APOE和SLC4A10等基因，与认知、情感和神经质等特征相关（图5d，e，f）。
结论
作者进行了跨种群GWAS元分析，发现了新的海马体和子区体积的遗传关联，并提供了对神经精神障碍的生物学见解。此外，作者证明代表性不足人群的小样本遗传数据可以改善遗传风险预测。然而，由于缺乏独立复制数据集和其他局限性，我们仍需谨慎解释这些结果。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-023-01425-8
参考文献
Liu N, Zhang L, Tian T, et al. Cross-ancestry genome-wide association meta-analyses of hippocampal and subfield volumes [published online ahead of print, 2023 Jun 19]. Nat Genet.2023;10.1038/s41588-023-01425-8. doi:10.1038/s41588-023-01425-8
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）