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副标題：1,1-二取代烯烴氧化重排合成酮
在化工行業中，将乙烯轉化為乙醛的Wacker工藝是基于過渡金屬催化的重要工業工藝之一。同時，化學家還基于有氧-PdII催化氧化過程發展了一種将單取代末端烯烴1轉化為甲基酮2的有效方法，并将其廣泛應用于生物活性分子的全合成中（圖1A）。從機理上講，該過程主要涉及PdII與烯烴配位、Markovnikov羟基钯化、β-氫消除和互變異構化。迄今為止，大多數研究緻力于逆轉羟基钯化的區域選擇性并報道了末端烯烴1轉化為醛3的反應，其可能涉及anti-Markovnikov羟基钯化。此外，也有小組研究了内烯烴的相關反應，通常得到兩種區域異構體酮的混合物。相比之下，有關1,1-二取代烯烴的Wacker反應的報道卻很少，例如：Grigg等人在典型Wacker條件下（PdCl2-CuCl2-O2-H2O）将亞甲基環丁烷轉化為環戊酮（圖1B）；Wahl等人則利用亞硝酸叔丁酯為末端氧化劑實作了亞甲基環丁烷到環戊酮的擴環反應。然而，由于配合物4中Pd無β-氫化物，是以他們認為semi-pinacol型重排是擴環産物形成的可能途徑。類似地，劇毒試劑（如：四乙酸鉛、硝酸铊）用作化學計量的氧化劑也可進行相同轉化，但是底物範圍很局限。此外，疊氮化氰也被用于亞甲基環烷烴的擴環反應，而羟基(甲苯磺酰氧代)碘苯（Koser試劑）僅限于α-取代苯乙烯衍生物。
近日，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的祝介平教授（點選檢視介紹）課題組通過設計PdII/PdIV催化循環并結合1,2-烷基/PdIV dyotropic重排為關鍵步驟，成功地開發了一種将1,1-二取代烯烴轉化為酮的通用方法（圖1C）。具體而言：烯烴5基于Markovnikov規則發生羟基钯化生成穩定的新戊基σ-PdII配合物，後者在氧化劑的存在下被原位氧化為PdIV物種6，随後1,2-烷基/PdIV經dyotropic重排得到物種7，而後經還原性消除形成C-X鍵8。若X是一種相當好的離核體，那麼8會進一步消除HX得到酮9；或者PdIV物種6經semi-pinacol重排直接獲得酮9。為了簡化上述反應順序，作者認為氧化劑必須要滿足以下兩個标準：1）化學選擇性地氧化原位生成的烷基PdII物種，而非PdII鹽；2）生成的烷基PdIV-X物種6要相對穩定以免過早發生還原消除形成C-X鍵或SN2取代反應。相關成果發表在Science 上。
圖1. 烯烴的氧化官能團化。圖檔來源：Science
首先，作者選擇7-亞甲基十三烷（11a，R=nC6H13）為模闆底物對反應條件進行優化并獲得最佳反應條件：即在Pd(MeCN)4(BF4)2（10 mol%）為催化劑、Selectfluor（1.2 equiv）為氧化劑、MeCN/H2O（v/v=4:1）為溶劑的條件下于室溫反應2 h，能以75%的産率獲得酮12a。對照實驗表明Selectfluor中的抗衡陰離子BF4-在決定PdIV物種的反應途徑中扮演着重要作用，而Pd(MeCN)4(BF4)2具有較高的Lewis酸性，進而促進了金屬與雙鍵的配位以及随後的羟基钯化反應。随後，作者對底物範圍進行了考察（圖2A），結果顯示不同官能團（如：酯基、甲基磺酸鹽、烷基醚、烷基鹵化物、羧酸、鄰苯二甲酰亞胺、羟基）取代的對稱1,1-二取代烯烴（12a-12i）、亞甲基環丁烷（13a-13c）、官能團化的亞甲基環己烷（15a、15b）和亞甲基金剛烷酮（17a-17d）甚至7-亞甲基苯并環庚烷（19）、1-亞甲基環十二烷（21）和1-亞甲基環十五烷（23）均能相容該反應，以良好的産率獲得相應的酮産物。類似地，不對稱1,1-二取代烯烴也可順利實作這一轉化（圖2B），但因較多取代碳的選擇性遷移，1-烷基-2-亞甲基環烷烴通過擴環反應獲得了C3-取代的環戊酮（26）、環己酮（28）、環庚酮（30）和環辛酮（34）。此外，trans-1-亞甲基十氫化萘（31）能以57%的産率區域選擇性地轉化為相應的酮32，而線性不對稱末端烯烴（35）則以低選擇性重排為酮36。
圖2. 底物拓展（一）。圖檔來源：Science
鑒于線性不對稱末端烯烴（35）的低區域選擇性，作者試圖研究常見有機官能團的導向效應。事實上，當4-甲基-4-戊烯酸37a在标準條件下進行反應時，可以72%的産率得到羧乙基遷移産物（major）——5-氧代己酸38a，并且在羧酸α-位引入取代基後顯著提高了區域選擇性（38b和38c）。類似地，環戊烷羧酸、環己烷羧酸和N-Ts哌啶-3-羧酸衍生物（39a-39c）也能以優異的産率和區域選擇性獲得相應的δ-氧代羧酸（40a-40c），特别是39a能以6 mmol規模進行制備。然而，當C(sp2)的兩個取代基都是仲烷基時（如：41、43），帶有羧酸官能團的取代基再次展現出更高的遷移能力，并以優異的産率和良好的選擇性獲得産物42和44；而在45轉化為46的過程中發現CH2CH2COOH的仲烷基要比叔烷基（環己基）的遷移更占優勢。另一方面，由于苯基固有的高遷移能力，苯乙烯衍生物以低選擇性轉化為兩個區域異構體的混合物（48a-48b）；而由于2-羧基苯基的優先遷移導緻苯乙烯衍生物（49a、49b）能完全轉化為産物50a-50b，這表明苯基的高遷移能力和羧基的導向作用具有協同作用。此外，2-(2-亞甲基環烷基)乙酸也可順利進行選擇性擴環反應并獲得相應的3-取代環己酮（54）、環庚酮（56）、環辛酮（58）和環壬酮（60），但季碳的遷移能力有所降低（56d）。值得注意的是，Oxone被證明是39b氧化重排的有效氧化劑，以91%的産率得到40b（圖3），但将相同的條件應用于11a時僅以8%的産率得到産物12a，是以就通用性而言，Selectfluor仍然是一種出色的氧化劑。
圖3. 底物拓展（二）。圖檔來源：Science
接下來，作者進行了一系列合成應用（圖4），具體而言：1）在标準條件下，諾卡酮（61）轉化為兩個異構酮——62（43%）和63（7%，rr=6:1），而(S)-香芹酮（64）則轉化為65（45%）和66（11%，rr=4:1）；2）L-薄荷酮衍生的底物（67）和雙環化合物（69a）分别經擴環反應獲得酮産物68（61%）和70a（65%）；3）對α-山道年衍生物（71）進行區域選擇性擴環反應，以62%的産率獲得産物72，同時從71-72的X-射線衍射單晶結構可以看出，烷基基團在保持其絕對構型的同時發生了遷移，進而說明這是一個協同遷移過程。
圖4. 合成應用。圖檔來源：Science
為了進一步探究反應機理，作者進行了一系列實驗：1）對照實驗表明該反應需要Selectfluor和Pd(II)鹽（圖5A）；2）Selectfluor介導的烯烴（11a）分子間羟基氟化制備的氟化醇（74）在Pd催化下未能提供重排的酮12a（圖5B），這表明氟化醇74不是重排酮12a的中間體；3）1H和19F NMR譜顯示室溫下Selectfluor與Pd(MeCN)4(BF4)2并不反應，這表明PdIV物種僅在烷基PdII中間體生成之後形成；4）亞甲基環十五烷23在18O标記的H2O（97% 18O）下進行反應時以68%的産率得到環十六酮（18O-24/24=2.5:1），這表明該轉化中的氧來源于水（圖5C），而24中18O摻入量低于預期的原因可能是在後處理和柱層析純化過程中酮的水合作用所緻；5）在催化量Pd(OAc)2（0.1 equiv）的存在下，攪拌23、苯甲酸（2.0 equiv）和Selectfluor（1.2equiv）的乙腈溶液得到了擴環産物75，随後經皂化反應轉化為酮24。然而，在這些條件下并未觀察到由烯烴氟钯化産生的化合物76，并且75的形成可以通過以下反應順序來解釋，即烯烴23經PdII催化的酰氧基钯化得到PdII中間體77，後者被氧化為足夠穩定的PdIV物種78，進而可參與dyotropic重排生成中間體79。最後，經還原消除形成C-F鍵獲得75，同時再生PdII催化劑（圖5D）。此外，對照實驗結果表明在1,1-二取代烯烴氧化轉化為重排酮的過程中，dyotropic重排是一種可能的反應途徑，但在此階段不能排除中間體6的semi-pinacol重排（圖1C）。
圖5. 機理研究。圖檔來源：Science
總結
祝介平教授課題組通過設計PdII/PdIV催化循環并結合1,2-烷基/PdIV dyotropic重排作為關鍵步驟，成功地開發了一種将1,1-二取代烯烴重新排列生成酮的通用方法。該反應既适用于線型末端烯烴，也适用于亞甲基環烷烴，同時還能耐受烷基鹵代物、芳基鹵代物、烷基tosylate、羟基、羧酸、酯基、内酯、酰胺、酮、α,β-不飽和酮等多種官能團。
Oxidative rearrangement of 1,1-disubstituted alkenes to ketones
Qiang Feng, Qian Wang, Jieping Zhu
Science, 2023, 379, 1363-1368, DOI: 10.1126/science.adg3182
導師介紹
祝介平
https://www.x-mol.com/university/faculty/2766
（本文由吡哆醛供稿）