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副标题：1,1-二取代烯烃氧化重排合成酮
在化工行业中，将乙烯转化为乙醛的Wacker工艺是基于过渡金属催化的重要工业工艺之一。同时，化学家还基于有氧-PdII催化氧化过程发展了一种将单取代末端烯烃1转化为甲基酮2的有效方法，并将其广泛应用于生物活性分子的全合成中（图1A）。从机理上讲，该过程主要涉及PdII与烯烃配位、Markovnikov羟基钯化、β-氢消除和互变异构化。迄今为止，大多数研究致力于逆转羟基钯化的区域选择性并报道了末端烯烃1转化为醛3的反应，其可能涉及anti-Markovnikov羟基钯化。此外，也有小组研究了内烯烃的相关反应，通常得到两种区域异构体酮的混合物。相比之下，有关1,1-二取代烯烃的Wacker反应的报道却很少，例如：Grigg等人在典型Wacker条件下（PdCl2-CuCl2-O2-H2O）将亚甲基环丁烷转化为环戊酮（图1B）；Wahl等人则利用亚硝酸叔丁酯为末端氧化剂实现了亚甲基环丁烷到环戊酮的扩环反应。然而，由于配合物4中Pd无β-氢化物，因此他们认为semi-pinacol型重排是扩环产物形成的可能途径。类似地，剧毒试剂（如：四乙酸铅、硝酸铊）用作化学计量的氧化剂也可进行相同转化，但是底物范围很局限。此外，叠氮化氰也被用于亚甲基环烷烃的扩环反应，而羟基(甲苯磺酰氧代)碘苯（Koser试剂）仅限于α-取代苯乙烯衍生物。
近日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平教授（点击查看介绍）课题组通过设计PdII/PdIV催化循环并结合1,2-烷基/PdIV dyotropic重排为关键步骤，成功地开发了一种将1,1-二取代烯烃转化为酮的通用方法（图1C）。具体而言：烯烃5基于Markovnikov规则发生羟基钯化生成稳定的新戊基σ-PdII配合物，后者在氧化剂的存在下被原位氧化为PdIV物种6，随后1,2-烷基/PdIV经dyotropic重排得到物种7，而后经还原性消除形成C-X键8。若X是一种相当好的离核体，那么8会进一步消除HX得到酮9；或者PdIV物种6经semi-pinacol重排直接获得酮9。为了简化上述反应顺序，作者认为氧化剂必须要满足以下两个标准：1）化学选择性地氧化原位生成的烷基PdII物种，而非PdII盐；2）生成的烷基PdIV-X物种6要相对稳定以免过早发生还原消除形成C-X键或SN2取代反应。相关成果发表在Science 上。
图1. 烯烃的氧化官能团化。图片来源：Science
首先，作者选择7-亚甲基十三烷（11a，R=nC6H13）为模板底物对反应条件进行优化并获得最佳反应条件：即在Pd(MeCN)4(BF4)2（10 mol%）为催化剂、Selectfluor（1.2 equiv）为氧化剂、MeCN/H2O（v/v=4:1）为溶剂的条件下于室温反应2 h，能以75%的产率获得酮12a。对照实验表明Selectfluor中的抗衡阴离子BF4-在决定PdIV物种的反应途径中扮演着重要作用，而Pd(MeCN)4(BF4)2具有较高的Lewis酸性，进而促进了金属与双键的配位以及随后的羟基钯化反应。随后，作者对底物范围进行了考察（图2A），结果显示不同官能团（如：酯基、甲基磺酸盐、烷基醚、烷基卤化物、羧酸、邻苯二甲酰亚胺、羟基）取代的对称1,1-二取代烯烃（12a-12i）、亚甲基环丁烷（13a-13c）、官能团化的亚甲基环己烷（15a、15b）和亚甲基金刚烷酮（17a-17d）甚至7-亚甲基苯并环庚烷（19）、1-亚甲基环十二烷（21）和1-亚甲基环十五烷（23）均能兼容该反应，以良好的产率获得相应的酮产物。类似地，不对称1,1-二取代烯烃也可顺利实现这一转化（图2B），但因较多取代碳的选择性迁移，1-烷基-2-亚甲基环烷烃通过扩环反应获得了C3-取代的环戊酮（26）、环己酮（28）、环庚酮（30）和环辛酮（34）。此外，trans-1-亚甲基十氢化萘（31）能以57%的产率区域选择性地转化为相应的酮32，而线性不对称末端烯烃（35）则以低选择性重排为酮36。
图2. 底物拓展（一）。图片来源：Science
鉴于线性不对称末端烯烃（35）的低区域选择性，作者试图研究常见有机官能团的导向效应。事实上，当4-甲基-4-戊烯酸37a在标准条件下进行反应时，可以72%的产率得到羧乙基迁移产物（major）——5-氧代己酸38a，并且在羧酸α-位引入取代基后显著提高了区域选择性（38b和38c）。类似地，环戊烷羧酸、环己烷羧酸和N-Ts哌啶-3-羧酸衍生物（39a-39c）也能以优异的产率和区域选择性获得相应的δ-氧代羧酸（40a-40c），特别是39a能以6 mmol规模进行制备。然而，当C(sp2)的两个取代基都是仲烷基时（如：41、43），带有羧酸官能团的取代基再次展现出更高的迁移能力，并以优异的产率和良好的选择性获得产物42和44；而在45转化为46的过程中发现CH2CH2COOH的仲烷基要比叔烷基（环己基）的迁移更占优势。另一方面，由于苯基固有的高迁移能力，苯乙烯衍生物以低选择性转化为两个区域异构体的混合物（48a-48b）；而由于2-羧基苯基的优先迁移导致苯乙烯衍生物（49a、49b）能完全转化为产物50a-50b，这表明苯基的高迁移能力和羧基的导向作用具有协同作用。此外，2-(2-亚甲基环烷基)乙酸也可顺利进行选择性扩环反应并获得相应的3-取代环己酮（54）、环庚酮（56）、环辛酮（58）和环壬酮（60），但季碳的迁移能力有所降低（56d）。值得注意的是，Oxone被证明是39b氧化重排的有效氧化剂，以91%的产率得到40b（图3），但将相同的条件应用于11a时仅以8%的产率得到产物12a，因此就通用性而言，Selectfluor仍然是一种出色的氧化剂。
图3. 底物拓展（二）。图片来源：Science
接下来，作者进行了一系列合成应用（图4），具体而言：1）在标准条件下，诺卡酮（61）转化为两个异构酮——62（43%）和63（7%，rr=6:1），而(S)-香芹酮（64）则转化为65（45%）和66（11%，rr=4:1）；2）L-薄荷酮衍生的底物（67）和双环化合物（69a）分别经扩环反应获得酮产物68（61%）和70a（65%）；3）对α-山道年衍生物（71）进行区域选择性扩环反应，以62%的产率获得产物72，同时从71-72的X-射线衍射单晶结构可以看出，烷基基团在保持其绝对构型的同时发生了迁移，进而说明这是一个协同迁移过程。
图4. 合成应用。图片来源：Science
为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）对照实验表明该反应需要Selectfluor和Pd(II)盐（图5A）；2）Selectfluor介导的烯烃（11a）分子间羟基氟化制备的氟化醇（74）在Pd催化下未能提供重排的酮12a（图5B），这表明氟化醇74不是重排酮12a的中间体；3）1H和19F NMR谱显示室温下Selectfluor与Pd(MeCN)4(BF4)2并不反应，这表明PdIV物种仅在烷基PdII中间体生成之后形成；4）亚甲基环十五烷23在18O标记的H2O（97% 18O）下进行反应时以68%的产率得到环十六酮（18O-24/24=2.5:1），这表明该转化中的氧来源于水（图5C），而24中18O掺入量低于预期的原因可能是在后处理和柱层析纯化过程中酮的水合作用所致；5）在催化量Pd(OAc)2（0.1 equiv）的存在下，搅拌23、苯甲酸（2.0 equiv）和Selectfluor（1.2equiv）的乙腈溶液得到了扩环产物75，随后经皂化反应转化为酮24。然而，在这些条件下并未观察到由烯烃氟钯化产生的化合物76，并且75的形成可以通过以下反应顺序来解释，即烯烃23经PdII催化的酰氧基钯化得到PdII中间体77，后者被氧化为足够稳定的PdIV物种78，从而可参与dyotropic重排生成中间体79。最后，经还原消除形成C-F键获得75，同时再生PdII催化剂（图5D）。此外，对照实验结果表明在1,1-二取代烯烃氧化转化为重排酮的过程中，dyotropic重排是一种可能的反应途径，但在此阶段不能排除中间体6的semi-pinacol重排（图1C）。
图5. 机理研究。图片来源：Science
总结
祝介平教授课题组通过设计PdII/PdIV催化循环并结合1,2-烷基/PdIV dyotropic重排作为关键步骤，成功地开发了一种将1,1-二取代烯烃重新排列生成酮的通用方法。该反应既适用于线型末端烯烃，也适用于亚甲基环烷烃，同时还能耐受烷基卤代物、芳基卤代物、烷基tosylate、羟基、羧酸、酯基、内酯、酰胺、酮、α,β-不饱和酮等多种官能团。
Oxidative rearrangement of 1,1-disubstituted alkenes to ketones
Qiang Feng, Qian Wang, Jieping Zhu
Science, 2023, 379, 1363-1368, DOI: 10.1126/science.adg3182
导师介绍
祝介平
https://www.x-mol.com/university/faculty/2766
（本文由吡哆醛供稿）