·短期内，我們對新冠藥物的需求是：同等有效但更安全，減少藥物間的互相作用，若能實作更高的有效性當然更好。長期而言，前瞻地、預見性地開發廣譜抗病毒藥物，做好藥物研發儲備，才能在未來更好更快地應對全球公共衛生事件。
美國輝瑞公司的Paxlovid在中國國家醫保談判中的折戟，令人們将期待轉到國内多款在研的新冠抗病毒藥物。
根據不同的靶點和作用機制，澎湃科技梳理了國内在研的幾款新冠抗病毒藥物管線，希望觀其進展，窺見國産在研新冠抗病毒藥物的“版圖”。為此，1月5日，澎湃科技專訪了清華大學藥學院原院長、全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任丁勝教授。
丁勝教授告訴澎湃科技，目前國内在研新冠抗病毒藥物最大的問題是沒有具體的資料，因而很難對其做出科學客觀的評價，或具體的預測。他表示，在短期内，我們需要的是更加安全，具有更少互相作用的藥物，而從長期來看，需要前瞻地、預見性地開發一些廣譜的抗病毒藥物，以應對未來可能出現的另一個對人類社會産生重大影響的新病毒。
兩種研發思路
2022年12月29日，清華大學醫院管理研究院釋出的《新冠小分子口服藥研究進展》報告顯示，從藥物結構特性看，新冠病毒感染的治療主要可分為小分子化學藥物和大分子生物藥物兩大類。
丁勝介紹，針對新冠病毒的大分子藥物和小分子藥物從目标上來講是一緻的，都是為了阻止病毒進一步複制，但二者的形式和作用機制不一樣。大分子藥物包括但不限于抗體藥物，從2020年秋季開始，已有多款針對新冠病毒的抗體藥物進入臨床，獲批上市，但随着新冠病毒不斷變異，上市的抗體藥物幾乎對現在主要流行株奧密克戎及其在不同地區衍生的突變株都已經無效了，僅剩一兩個仍有效的，但效力也有所降低。
這是因為，抗體藥物的作用原理是通過特異性結合新冠病毒S蛋白（刺突蛋白），阻斷病毒與人體細胞受體ACE2蛋白結合，進而抑制病毒侵染正常細胞。但新冠病毒表面的S蛋白上經常發生突變，産生變異株逃逸，進而導緻抗體藥物失效。“這就是目前已上市抗體藥物最待突破的瓶頸。”丁勝說，仍在研發中的抗體藥物，對于新的變異株還是可能有效的，但仍要看最後的結果，即使有效，也仍然逃不開其局限性，即，由于病毒的突變，可能未來又失效，“這樣的事情已經反反複複地發生了”。與新冠口服小分子藥物相比，抗體藥物還有其他一系列局限性，比如，生産成本高，一般需要低溫冷藏，儲存和運輸的成本較高，大多數是靜脈注射（也有皮下注射），使用不便，可及性不高等。
廣東深圳某三甲醫院的一位醫生告訴澎湃科技，相比小分子抗病毒藥物，抗體藥物能直接快速起效，對肝腎功能要求低，作用時間更長，藥物之間互相作用也更少。而小分子抗病毒藥物的特點在于可以口服，對于一切重症及免疫抑制患者，如胃腸能耐受，肝腎功能正常，必要時可以延長療程。
“小分子抗病毒藥物的好處是對不同的突變株有效，至少到目前為止，五六代下來都是有效的，但是未來也可能出現耐藥的突變株。此外，大部分小分子藥物的生産成本低，存儲運輸友善。”丁勝說。
據清華大學醫院管理研究院《新冠小分子口服藥研究進展》報告梳理，目前，治療新冠病毒感染小分子藥物的開發政策主要包括從頭藥物設計、“老藥新用”、藥物的虛拟篩選等３種政策。
從頭藥物設計，一般是基于靶标的結構生物學為指導，利用合理藥物設計等手段，設計特異性靶向某個蛋白的藥物開發方法。從頭藥物設計往往需要消耗大量的研發時間和研發費用。但是，因為其設計方法的合理性，其最終發現的藥物分子往往也具有較好的活性和成藥性。
“老藥新用”，是一種快速高效的藥物發現政策，這些潛在藥物分子具有已經證明的藥代動力學性質及安全性評價，是以可以避免藥物研發前期漫長而高昂的評價過程，進而降低研發成本，縮短研發時間。
藥物的虛拟篩選，即利用計算機模組化或者分子動力學等方法，對化合物庫進行虛拟篩選。一方面可以對大規模的化合物庫進行篩選，有利于發現結構新穎的藥物分子；另一方面，虛拟篩選可以節約大量的研發成本。但是，由于虛拟篩選的局限性，往往篩選所得的分子還需要進一步的化學結構改造與修飾。
丁勝教授在接受澎湃科技采訪時表示，“過去三年，用于治療新冠的老藥，無論在動物模型上，體内或體外，有作用的其實非常多。其中有一部分在新冠患者中做了人體臨床試驗，研究人員嘗試了很多靶點，但真正被驗證有效的非常少，基本都失敗了。是以如果有人說，我發現了一個藥物，特别是老藥，對新冠病毒有效果，不奇怪，這種事情在過去的三年中發生過上百次。哪怕進入了臨床試驗，它對新冠病毒的有效性需要等到最終的結果出來才可以判斷。”
兩個主要靶點
主蛋白酶（Mpro/3CLpro）和RNA聚合酶（RdRp）是目前新冠小分子藥物開發的兩個主要靶點。上述深圳某三甲醫院醫生向澎湃科技介紹，RdRp主要是核苷類似物，可抑制病毒RNA複制，3CL主蛋白酶抑制劑則是抑制各種病毒結構蛋白質的合成。“人類不是第一次面對冠狀病毒，科學家曾針對這兩類靶點開發過治療其他病毒的藥物，是以已經有了相當多的認知和經驗。”丁勝說。
科學家已經揭示了新冠病毒（SARS-COV-2）入侵宿主細胞的機制。據清華大學醫院管理研究院的報告，SARS-COV-2通過病毒刺突蛋白S1亞基受體結合域（RBD）與宿主細胞血管緊張素轉換酶（ACE2）結合，啟動感染過程。SARS-COV-2與宿主細胞發生膜融合後，病毒基因組被釋放到宿主細胞的細胞質中。在 RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）催化下，SARS-COV-2病毒基因組開始複制；複制完成後，結構蛋白N、S、E和M同時也被翻譯合成；翻譯合成後，病毒基因組與S、E和M蛋白在内質網-高爾基體中共同組裝成新的病毒顆粒；最後，病毒顆粒被運送到細胞表面并通過胞吐作用釋放到細胞外，形成新的子代病毒，釋放到宿主體内。
新冠病毒入侵宿主細胞過程。圖檔來源：清華大學醫院管理研究院《新冠小分子口服藥研究進展》報告
丁勝解釋，Mpro/3CLpro和RdRp這兩個靶點是整個病毒複制過程中兩個比較重要的“機器”，其中一部“機器”被關閉，病毒就不能進一步複制。是以從人類的認知、經驗和作用機制上來講，針對這兩個靶點進行抗新冠病毒藥物研發都是很可行的。
“但開發這兩個靶點的難度是不一樣的。”丁勝說，RdRp靶點開發非常難，是以目前為止還沒有針對這個靶點開發出來的抗新冠病毒新藥，基本都是“老藥新用”。即，目前獲批和在研的針對RdRp靶點的藥物，基本都是先前針對别的病毒開發的藥物，被重新利用到新冠病毒的治療上。比如，美國吉利德科技公司的瑞德西韋（Remdesivir），最早是用于抗擊埃博拉病毒；2022年12月底在中國獲得緊急授權使用的默沙東公司的莫諾拉韋（Molnupiravir），最初是為治療流感病毒而設計的廣譜抗病毒藥物。
目前來看，大多數“老藥新用”的成功是非常有限的，是以很多研發機構開始都針對新冠病毒本身的靶點和機制來開發藥物。
國内在研的新冠抗病毒小分子藥物中，上海君實生物醫藥科技股份有限公司（君實生物，688180.SH）的VV116和科興制藥（688136.SH）旗下深圳科興藥業有限公司的SHEN26，都是根據瑞德西韋的分子改良而得，發揮藥效的代謝産物是一緻的。它們是一個新的分子，但是從本質上來講并不是一個全新的分子，因為隻做了非常小的改動。比如 VV116的分子，（和瑞德西韋的原研藥廠吉利德的一款在研抗新冠藥物GS-5245相比），主要的改變是用重氫取代了原有的氫原子，分子量隻差1。
針對Mpro/3CLpro主蛋白酶的藥物開發速度更快，是以就産生了輝瑞的Paxlovid。“但是它也有自己的挑戰。”丁勝指出，“輝瑞的Paxlovid，由奈瑪特韋片和利托納韋片兩個藥組成，奈瑪特韋很容易被人體肝髒中代謝酶清除，是以它在早期的暴露量不高，單獨使用這一個藥物，達不到有效抑制病毒的濃度，解決這個問題的辦法就是，用利托納韋來抑制肝髒中的代謝酶，來維持抗病毒藥物在體内足夠的曝光。這個組合用藥的政策早在艾滋病、丙型肝炎藥物中就使用過，是一個标準的方法。”
然而，抑制肝髒代謝酶對于一些有基礎病，特别是心血管疾病的一些患者不友好。藥物的劑量和它的毒副作用相關，例如，一個有高血壓的患者，需要吃一種降血壓的藥，如果這個降血壓藥也由肝髒中的這個代謝酶代謝，而新冠用藥抑制了肝髒中的這個代謝酶，那麼降血壓藥的劑量也增加了，這就可能産生很大的毒副作用。
“現在有相當多這樣（需要同時服用治療其他疾病藥物）的患者，特别是有基礎病的老年患者，他們其實才是新冠感染後的高危人群，也是真正有使用新冠抗病毒藥物需求的人。由于存在藥物沖突，目前的新冠抗病毒小分子藥物不能完全滿足他們的需求，是以，需要開發下一代的藥物。”丁勝說。
國産在研新冠抗病毒藥物進展（不完全統計）。 澎湃科技 制圖
競速3CL蛋白酶
全球已獲批上市的新冠抗病毒藥物中，美國輝瑞公司的奈瑪特韋/利托納韋（Paxlovid）、日本鹽野義制藥公司的Xocova片劑（Ensitrelvir）為3CL蛋白酶抑制劑。
國内亦有多款3CL蛋白酶抑制劑在研，進展較快的有先聲藥業（02096.HK）與中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所合作開發的SIM0417，衆生藥業（002317.SZ）的RAY1216片，前沿生物（688221.SH）與中科院上海藥物研究所、中科院武漢病毒研究所共同開發的FB2001，以及廣生堂（300436.SZ）的GST-HG171等。
SIM0417：預計最快于2023年2月上市
SIM0417由先聲藥業（02096.HK）與中國科學院上海藥物研究所、中科院武漢病毒所合作開發，是一種3CL蛋白酶抑制劑，為口服小分子藥物。2022年12月29日，江蘇省藥品監督管理局釋出公告稱，12月16日，先諾欣™（SIM0417）的Ⅲ期臨床研究已完成全部1208例患者入組，進度處于國内3CL靶點藥物第一位，預計最快于2023年2月上市。
2022年12月18日，先聲藥業釋出公告稱，自2022年8月19日達成首例患者入組後，前述Ⅲ期臨床研究在4個月内便完成了全部患者入組。該研究由中國工程院副院長、中國醫學科學院院長、北京協和醫學院校長王辰院士和中日友好醫院副院長曹彬教授牽頭，是迄今為止國内外針對感染新冠奧密克戎毒株的中國患者人群，第一個進入注冊性III期試驗并完成全部計劃入組病例數的臨床研究。
該研究按照國際通行标準設計臨床終點，在國内20個省市自治區共設立43家臨床研究中心。臨床給藥方案為SIM0417對照安慰劑，連續口服5天，研究終點包括“至COVID-19症狀恢複所需的時間”“病毒載量下降”等。
2022年10月，先聲藥業首席投資官周高波在接受媒體采訪時表示，SIM0417是中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）特别審批的第一個抗新冠口服小分子藥物，被列入國務院聯防聯控科研攻關重點目錄；也是國内首個獲得臨床試驗批件及目前唯一暴露後預防IND、國内首個進入II/III期臨床研究的3CL口服小分子藥物。
臨床試驗登記網站ClinicalTrials顯示，2022年7月27日，江蘇先聲藥業有限公司注冊了SIM0417的I期臨床試驗（NCT05475834），該試驗是一項非随機、開放标簽、單劑量的研究，旨在評估單次口服SIM0417與利托那韋聯合給藥後，SIM0417在健康中國成年男性受試者中的品質平衡和生物轉化、安全性和耐受性。該試驗在山東第一醫科大學進行，實際招募6名健康中國成年男性。2022年6月1日，山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）官網釋出消息，項目主要研究者表示，SIM0417的I期研究提前完成末例患者給藥，藥物安全性良好，沒有出現與SIM0417相關聯的停藥事件。
RAY1216片：III期臨床研究已完成首例受試者入組
口服抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片由廣東衆生藥業股份有限公司（衆生藥業，002317.SZ）旗下子公司廣東衆生睿創生物科技有限公司研發，現已進展至III期臨床研究階段。
2022年11月14日，衆生藥業釋出公告稱，RAY1216片的随機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究已完成首例受試者入組。該研究在廣州醫科大學附屬第一醫院開展，拟入組1070例輕型和普通型新冠病毒感染患者，以安慰劑為對照，臨床給藥方案為單藥RAY1216片，連續口服5天，主要終點名額為“至臨床症狀持續恢複的時間”。
此前，衆生藥業已公開披露其I期臨床研究結果。2022年8月4日，衆生藥業釋出公告稱，RAY1216片I期臨床研究共入組88例健康成人受試者，在吉林大學第一醫院和中山大學附屬孫逸仙醫院進行。該I期臨床研究為随機、雙盲、安慰劑對照、單次/多次給藥的劑量遞增研究，主要評估RAY1216片在健康受試者單次、多次給藥的安全性、耐受性、藥代動力學特征以及食物對藥代動力學的影響。
公告稱，試驗結果初步表明，健康人單次口服不同劑量的RAY1216片具有良好的安全性和耐受性，血藥濃度和暴露量随給藥劑量的增加而增加，相同給藥劑量下RAY1216的峰濃度或暴露量為文獻報道的同等劑量奈瑪特韋（PF-07321332）的2-3倍；連續5天給予3個不同劑量的RAY1216/利托那韋亦具有良好的安全性和耐受性，穩态條件下RAY1216的峰濃度、谷濃度、平均濃度值、穩态暴露量數值均高于文獻報道的同等劑量奈瑪特韋/利托那韋在日本人群的對應數值。且整個試驗過程中，無嚴重未預期的不良事件發生，所發生的不良事件均為輕度，且不需要醫療幹預可自行恢複或好轉。
中國臨床試驗注冊中心官網顯示，衆生藥業于2022年8月22日注冊了評價RAY1216片單藥及聯合利托那韋在SARS-CoV-2感染者中的有效性、安全性的IIT研究，該試驗在海南省三亞中心醫院開展，拟招募研究對象100人，拟實施時間為2022年8月11日至2023年2月28日。2022年11月20日，衆生藥業又注冊了評價RAY1216片在SARS-CoV-2無症狀感染者中的有效性、安全性的IIT研究，拟入組1000人，在廣州醫科大學附屬第一醫院開展試驗，拟實施時間為2022年11月13日至2023年1月23日，研究負責人為廣州醫科大學附屬第一醫院國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心主任、中國工程院院士鐘南山。該試驗旨在評估評估RAY1216片抗SARS-CoV-2感染的有效性和安全性，以及對COVID-19臨床症狀出現的預防作用。
FB2001：正推進注射用和霧化吸入用的II/III期臨床試驗
2023年1月3日，前沿生物藥業（南京）股份有限公司（前沿生物，688221.SH）最新公告披露，前沿生物與中科院上海藥物研究所、中科院武漢病毒研究所共同開發了抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑FB2001（通用名：Bofutrelvir），目前，公司正在積極加速推進注射用FB2001拟治療新冠病毒感染住院患者的II/III期臨床試驗和霧化吸入用FB2001拟治療輕型、普通型新冠病毒感染患者的II/III期臨床試驗。
公告稱，截至2022年12月31日，注射用FB2001的國際多中心、随機、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床試驗已獲得中國、澳洲、菲律賓等多個國家的研究準許，受試者已入組并給藥。近期随着各城市新冠病毒感染者的增加，公司将積極推進臨床試驗進度、加快受試者入組工作。
據該公告介紹，FB2001具有以下技術特點：
1、高效、廣譜的抗病毒活性。體外試驗資料顯示，FB2001對主要流行的SARS-CoV-2變異病毒株Alpha、Beta、Delta、Omicron B.1.1.529及Omicron BA.2和Omicron BA.5均具有高效廣譜抑制活性。
2、安全性好、耐受性好。注射用FB2001在美國、中國的I期臨床試驗已完成，具有良好的臨床安全性和耐受性，藥代動力學特征在美國和中國人群無人種差異；霧化吸入用FB2001在中國的I期臨床試驗已完成，臨床試驗資料顯示，霧化吸入用FB2001在呼吸道局部藥物濃度高，具有良好的臨床安全性和耐受性，無劑量限制性毒性。
臨床試驗登記網站ClinicalTrials顯示，FB2001在美國的I / II期研究實際入組88名參與者，分為兩部分：第1部分評估FB2001在健康受試者中的最大耐受劑量，耐受性，安全性和藥代動力學；第2部分評估FB2001在中度至重度COVID-19疾病患者中的安全性、藥代動力學和有效性。其在中國的橋接研究共入組40名參與者，是一項單劑量和多次給藥的随機、雙盲、安慰劑對照研究，用以評估FB2001在中國健康人群中的安全性和PK。
3、 FB2001為單藥使用，無需聯合藥代動力學增強劑（利托納韋）。注射用FB2001、霧化吸入用FB2001均為單藥使用，臨床試驗資料顯示，單藥給藥後在人體中的藥物濃度均已達到預測的有效劑量，可降低因使用藥代動力學增強劑（利托納韋）出現的潛在藥物互相作用風險，預期适用的患者群體更為廣泛。
據稱，霧化吸入給藥方式，可直接将藥物遞送至上呼吸道和肺部，直接作用于靶器官，在局部實作高藥物濃度，預期可以加快症狀的緩解和病毒的清除。同時，霧化吸入采用局部給藥方式，系統暴露量較小，預期藥物所緻的全身毒副作用小，藥物互相作用更少，無需根據肝腎功能損害調整劑量。
此外，前述ClinicalTrials網站顯示，一項旨在評估FB2001在中度至重度COVID-19住院患者中的有效性和安全性的II/III期、雙盲、随機、安慰劑對照、多中心研究顯示尚未招募，該研究計劃招募約1188名受試者，受試者将以1：1的比例随機配置設定到FB2001組或安慰劑組，同時接受标準的護理治療。其主要的臨床終點為“從随機分組到第 29 天的恢複時間”，次要終點包括“機械通氣或全因死亡的受試者比例”“每個目标COVID-19體征/症狀的嚴重程度，直到出院”等12項。該研究的首席研究員為張文宏，研究将在複旦大學附屬華山醫院、首都醫科大學附屬北京地壇醫院開展。
另有一項旨在評估FB2001氣溶膠吸入作為COVID-19患者密切接觸者暴露後預防的有效性、安全性和耐受性的研究也顯示尚未招募，該研究計劃招募20至60名年齡在18至65歲之間的COVID-19患者的密切接觸者，合作者和贊助者包括上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海市疾病預防控制中心。
GST-HG171：II/III期臨床試驗首例受試者已入組
2022年12月21日，福建廣生堂藥業股份有限公司（廣生堂，300436.SZ）公告稱，廣生堂創新藥控股子公司福建廣生中霖生物科技有限公司的口服小分子廣譜抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑一類創新藥物GST-HG171片的II/III期無縫設計的關鍵性注冊臨床試驗經中國人類遺傳資源管理辦公室特殊審批準許，首例受試者已于2022年12月21日成功入組給藥。
據該公告介紹，GST-HG171片是具有全球自主知識産權的強效、廣譜、安全性優異的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，其II/III期關鍵性注冊臨床試驗由廣州醫科大學附屬第一醫院和深圳市第三人民醫院擔任組長機關開展研究，旨在評估GST-HG171片聯合利托納韋片在輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者中的國際多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的有效性和安全性。項目委托杭州泰格醫藥科技股份有限公司作為主要臨床CRO公司（醫藥研發合同外包服務機構），将快速在廣東、北京、上海、武漢、福建等超過20個主要醫療機構開展相關注冊臨床研究。
中國臨床試驗注冊中心官網顯示，2022年12月26日，廣生堂注冊了一項評估GST-HG171片聯合利托納韋片在輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎患者中的國際多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的有效性、安全性的II/III期臨床研究（ChiCTR2200067088），研究顯示計劃招募1200名受試者，正在招募中，試驗的主要臨床終點為“臨床症狀持續恢複時間”，次要終點包括“第5天病毒載量較基線的變化”“發熱和呼吸道症狀持續恢複時間”等5項。
次日，廣生堂補注冊了一項評估GST-HG171片聯合利托那韋在輕型/普通型COVID-19成人受試者中的有效性與安全性的随機、對照的臨床研究（ChiCTR2200067137 ），設定實驗組（使用GST-HG171片聯合利托那韋）、安慰劑組、陽性組（使用Paxlovid）各20人，試驗的主要臨床終點為“核酸轉陰的時間”，次要終點包括“病毒載量相對于基線的變化”“核酸檢測陽性的受試者比例”等。
上述兩個研究負責人均為中國工程院院士鐘南山和深圳市第三人民醫院院長盧洪洲。
更難開發的RdRp抑制劑
在全球已上市新冠抗病毒藥物中，RdRp抑制劑主要有美國默沙東公司的莫諾拉韋（Molnupirvir）、美國吉利德科技公司研發的瑞德西韋（Remdesivir），以及河南真實生物科技有限公司的阿茲夫定（Azvudine）。
據清華大學醫院管理研究院《新冠小分子口服藥研究進展》報告，針對RdRp靶點的藥物設計可分為2類，一類是插入終止，即藥物代謝産物模拟核苷類似物插入新生RNA，導緻鍊延伸終止，如瑞德西韋、阿茲夫定；另一類是誘導突變，如莫努匹拉韋。
針對這一靶點，目前國内在研的新冠抗病毒藥物主要有君實生物（688180.SH，01877.HK）和蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司共同研發的VV116，以及科興制藥（688136.SH）的SHEN26等。
VV116：非劣效性Ⅲ期臨床試驗已完成，更多Ⅲ期臨床試驗進行中
據君實生物微信公衆号發文介紹，VV116由中國科學院上海藥物研究所、中科院武漢病毒研究所、中科院新疆理化技術研究所、中科院中亞藥物研發中心/中烏醫藥科技城（科技部“一帶一路”聯合實驗室）、蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司和君實生物共同研發。
2021年12月31日，君實生物釋出消息稱，烏茲别克斯坦衛生部已準許VV116的緊急使用授權，用于治療COVID-19。
其最新的進展為，中原標準時間2022年12月29日淩晨，國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影響因子：176.079）線上發表了其非劣效性Ⅲ期随機對照臨床試驗（NCT05341609），結果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續臨床康複時間方面，VV116非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物Paxlovid（4天 vs. 5天；風險比，1.17；95%置信區間，1.02-1.36），且不良事件更少。
這項試驗由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院趙任教授，上海交大醫學院附屬仁濟醫院臯源教授和中國工程院院士、上海瑞金醫院院長甯光牽頭，在7家上海醫院開展，這是奧密克戎（Omicron）變異株流行期間首個針對Covid-19患者開展的國産口服抗病毒藥物“頭對頭”Ⅲ期臨床試驗。
然而，該項試驗被質疑未成功回答VV116是否有效。2022年12月30日，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學博士周葉斌指出，Paxlovd最顯著的療效是把高危人群住院死亡風險降低了近90%，但是在VV116該項試驗的受試者裡，沒有需要住院的患者。在這一點上，不能證明其非劣性。此外，該項試驗的終點——獲得症狀持續緩解的時間，無安慰劑組對照，很難判斷其實際的有效性。
不過，VV116還有其他的III期臨床研究正在進行中。臨床試驗登記網站ClinicalTrials顯示，2022年10月17日，君實生物注冊了一項多中心、雙盲、随機、安慰劑對照的III期臨床研究（NCT05582629），旨在評估JT001（VV116）在輕度至中度COVID-19 參與者中的療效和安全性，官網顯示正在招募中。該試驗的首席研究員為中國工程院院士李蘭娟，試驗将在上海、福建、廣東、内蒙古等多地進行。實驗拟入組1200人，拟進行時間為2022年10月21日至2023年5月30日。實驗的主要臨床終點為“持續臨床症狀消退的時間”，次要臨床終點包括“臨床緩解”“疾病進展”“SARS-CoV-2核酸和病毒載量和安全”等。
此外，還有2項III期臨床研究顯示尚未招募，包括一項旨在評估VV116 在輕度至中度COVID-19參與者中早期治療COVID-19的有效性、安全性和藥代動力學的多中心、雙盲、随機、安慰劑對照的II/III期研究（NCT05242042），以及一項旨在評估VV116與法匹拉韋在COVID-19參與者中的療效和安全性的多中心、雙盲、随機、III期研究（NCT05279235），兩項研究均由國家傳染病醫學中心主任、複旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏、上海市公共衛生臨床中心沈銀忠教授擔任首席研究員。
SHEN26：II期臨床研究全部受試者入組
2023年1月3日，科興制藥（688136.SH）公告稱，近日，科興生物制藥股份有限公司全資子公司深圳科興藥業有限公司的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊II期臨床研究成功完成全部受試者入組。
據科興制藥2022年11月24日釋出的公告，SHEN26膠囊II期臨床研究方案獲得組長機關深圳市第三人民醫院醫學倫理委員會臨床試驗審查批件。該研究為治療輕型和普通型新型冠狀病毒肺炎感染患者的随機、雙盲、安慰劑對照II期臨床研究，主要終點名額為SARS-CoV-2病毒RNA水準（RT-PCR檢測）相對于基線的變化值，計劃在全國多家臨床研究中心開展。此外，基于已有的研究結果，科興制藥已向美國食品藥品監督管理局（FDA）提起臨床試驗申請前會議（Pre-IND）申請。
據“科興制藥”微信公衆号介紹，SHEN26由科興生物制藥股份有限公司（688136.SH）全資子公司深圳科興藥業有限公司和深圳安泰維生物醫藥有限公司合作研發。
據介紹，SHEN26膠囊是一款廣譜、強效的新型冠狀病毒聚合酶（RdRp）抑制劑，對不同新冠病毒變異株（野生株、Alpha、Beta、Delta、Omicron）均有高效的體外抑制活性。對比瑞德西韋，體外抗病毒實驗資料顯示，SHEN26膠囊對Omicron變異株的抑制活性是瑞德西韋的103倍；對比新冠口服藥物莫努匹韋，體内藥效實驗顯示，50mg/kg的SHEN26膠囊與200mg/kg的莫努匹韋抗新冠病毒效果相當，在被新冠病毒感染的小鼠模型中，SHEN26膠囊可顯著降低肺組織病毒滴度，改善肺部病變，對新冠病毒導緻的組織損傷具有明顯的改善作用。在安全性測試方面，SHEN26膠囊存在脫靶副作用的風險較低，遺傳毒性等研究結果為陰性，具有較高的治療指數和良好的安全性。
此外，SHEN26膠囊項目是國家科學技術部公共安全風險防控與應急技術裝備專項重點推動項目，并被列入2021年度廣東省防控新型冠狀病毒感染科技攻關應急專項、廣東省藥品監管局“三重”（生物醫藥産業重點項目、重點企業、重點地區）創新項目。
臨床試驗登記網站ClinicalTrials顯示，SHEN26的Ⅰ期臨床試驗（NCT05504746）在安徽醫科大學第二醫院進行，共招募86名參與者，旨在評估SHEN26膠囊在健康參與者中的安全性、耐受性和藥代動力學。
需要更加安全、廣譜的抗病毒藥物
“目前在研的這些藥物，多數最大的問題就是沒有具體的資料，而很多已經釋出的資料是單一的，沒有可比性，是以很難對它們做出很科學客觀的評價。”丁勝說。
丁勝向澎湃科技解釋，對藥物分子的比較，需要多元度地進行，單從一個名額是看不出來的，例如，需要比較藥物的活性，在人體内的代謝，藥物的有效性、毒副作用等。要大隊列地去比較，才能做出統一性的、有意義的回答。而就目前的情況來看，“多數藥物都沒有披露其結構分子的資料，很多藥物連Ⅰ期臨床試驗的資料都沒有。隻有以RdRp為靶點的幾個分子披露了結構和一定的資料。由于資料沒有完全公開，是以沒有直接的可比性。”他說。
而這些在研的藥物究竟哪一款會更快上市，丁勝覺得，這是個未知數。“新藥研發這個事情，多有希望的分子都有可能失敗，對單一的藥物進行可能性的判斷，不是特别容易。”
我們仍然需要新的新冠抗病毒藥物。“無論是在國際還是國内，過去三年，我們都看到這樣一個現象：對于感染而言，疫苗的保護效率沒有那麼高。它僅僅是能夠降低重症和死亡的可能性，但不能把重症和死亡率降為0，新的突變株也極易産生免疫逃逸。感染後，有基礎病的人，特别是老年患者，更可能因新冠病毒的侵染而引發重症。對這樣的患者，必須用藥物來治療，疫苗在這個時候已經不管用了，不能在感染之後再去打疫苗。”丁勝說。
值得關注的是，我們需要的是什麼樣的新冠抗病毒藥物？丁勝認為，目前我們擁有的藥物，在感染早期使用，在有效性上是足夠的。是以在短期内，我們對新冠抗病毒藥物的需求是：同等有效但更安全，減少藥物間的互相作用（DDI, Drug-Drug Interaction），與此同時，若還能實作更高的有效性，當然更好。
從長期的角度而言，前瞻地、預見性地開發廣譜抗病毒藥物，做好藥物研發儲備，才能在未來更好、更快地應對全球性公共衛生事件。“一款新藥的上市不是一蹴而就的，通常需要十年或更長的時間，如果總是滞後地研發，我們面對突發性全球傳染病疫情時，在經濟及生命安全上付出的代價将是巨大的。某一天或許又會出現一個像新冠這樣産生重大影響的病毒，有一些是可以預判的，有一些是完全未知的，是以我們要在已知的全球傳染病領域内推進相關藥物的研發及儲備。如果不持續投入，新冠疫情的困境可能又會重制。”丁勝說。
【新聞附件①】
對于新冠患者來說，小分子藥物有望成為最佳的治療手段。在新冠毒株不斷突變對中和抗體治療産生影響下，新冠小分子口服藥物有着不可比拟的優勢：
（1）可作用于細胞内，包括細胞核内靶點與細胞外的靶點，靶點高度保守，不易發生耐藥性突變；
（2）大部分的小分子藥物可以口服，給藥友善（相比之下絕大部分的生物技術産品都采用注射類給藥方式，患者依從性差），可以用在門診輕症患者身上，友善輕症患者治療，包括感染後、暴露前、暴露後等治療；
（3）産能限制少，成本相對中和抗體等大分子藥較低；
（4）小分子藥物對儲存環境的敏感性相對較低，儲存和運輸條件易滿足，普及性強。是以，小分子藥物有巨大的應用前景和商業價值，成為新冠治療的關鍵手段。
【新聞附件②】
新冠小分子藥物總體上市情況目前，全球已有 6 款新冠口服藥上市。其中，在中國國内獲批上市的可用于治療新冠病毒感染的抗病毒藥物已有三款，分别是輝瑞的Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）、河南真實生物的阿茲夫定和默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir）。
（1）禮來和 Incyte 的巴瑞替尼（靶點 ：JAK）：老藥新用。2021年7月28日，美國FDA修訂了巴瑞替尼（Baricitinib）的緊急使用授權（EUA），放寬使用條件，允許其單獨用于治療需要輔助供氧、無創或有創機械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的2歲以上新冠患者。針對重型或危重型患者，2022年9月，世界衛生組織更新《COVID-19藥物治療動态指南》，推薦使用的藥物中包括了巴瑞替尼，可聯合糖皮質激素、IL-6受體阻斷劑使用。
（2）吉利德科學的瑞德西韋（靶點：RdRp，核苷類似物）：分别于日本、歐洲、美國上市；
（3）默沙東的莫諾拉韋（靶點：RdRp，核苷類似物）：最早于 2021 年 11 月在英國獲批上市，随後在日本上市、在美國獲批 EUA；2022年12月29日，獲得中國國家藥品監督管理局應急附條件準許。
（4）輝瑞的 Paxlovid（靶點：3CL）：III 期資料顯示療效突出，已獲批美國 EUA，2021 年 12 月後分别在英國、歐洲、日本獲批上市，2022 年 2 月在中國獲批上市；
（5）河南真實生物的阿茲夫定（靶點：RdRp）：于 2022 年7 月獲得中國國家藥監局通過優先審評審批程式附條件準許上市；
（6）鹽野義制藥的 Ensitrelvir（靶點：3CL）：于 2022年 11 月 22 日在日本獲批上市。已開始向中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）送出資料，準備Ensitrelvir的新藥上市申請。
（編者注：以上新聞附件①、新聞附件②，均據清華大學醫院管理研究院《新冠小分子口服藥研究進展》報告，最新進展由澎湃科技根據公開資料更新整理。）