1963年11月22日中午12點30分，總統約翰·菲茨傑拉德·肯尼迪和第一夫人，得克薩斯州州長約翰·康納利(JohnCon-nally)和康納利的妻子内莉(Nel-lie)乘坐敞篷豪車穿過達拉斯迪利廣場。得克薩斯州内對總統有些怨言，是以肯尼迪這兩天的通路非常重要，他熱切希望盡可能消除人們的恐懼。他的車隊沿着埃爾姆大街下行的時候，槍聲響起。一枚子彈打中肯尼迪的頸部，接着另一枚打穿了他的頭。肯尼迪下午1點在帕克蘭紀念醫院被宣布死亡。市民亞伯拉罕·澤普魯德(AbrahamZapruder)用家用錄影機錄下這一場面，後來幾百萬人得以見證這令人震驚的事件的過程，但圍繞肯尼迪之死仍然流傳着許多謠言和猜測。
澤普魯德錄下的行刺經典畫面，粉色衣服的書傑奎琳·肯尼迪在檢視丈夫的情況
官方口徑
官方稱，當時坐在街對面教科書倉庫大樓的目擊者霍華德·布雷南(HowardBrennan)看到一名手持步槍的男子從大樓十六層角落的窗戶開槍射擊。開槍幾分鐘後，布雷南走到警察跟前告訴他所看到的景象。五樓的員工哈羅德。諾曼(HaroldNorman)也向警方報告，說他聽見槍聲和子彈從樓上射出的聲音。六樓因為在鋪新地闆而空無一人。
根據這些線索，達拉斯警察局在12點30分到12點50分封鎖了大樓。約下午1點3分，警方開始對倉庫大樓員工進行點名，發現曾叛逃到蘇聯的臨時工李·哈維·奧斯瓦爾德(LeeHarveyOswald)不見了，人們最後一次看見他在大樓裡是12點33分。點名過去9分鐘後，調查員在六樓東南視窗附近發現三個空彈殼。下午1點22分，卡爾。戴伊(CarlDay)注意到一些箱子中間藏了一把曼利夏-卡爾卡諾栓式步槍。1點15分，達拉斯警官J.D.蒂皮特(J.D.Tippit)在奧克克利夫東10街遭槍殺。目擊者看到兇手匆匆逃離犯罪現場，沒停下買票就躲進了得克薩斯劇院。
根據線索，警方來到劇院，他們發現一個和目擊者對犯罪嫌疑人的描述吻合的人坐在後排。當警官麥克唐納德(McDonald)接近那人時，那人跳起來襲擊他，還試圖掏出槍，但被警官本特利(Bentley)從後面抓住。警官們制服了他，并給他戴上手铐。錢包裡的物件證明這人是李·哈維·奧斯瓦爾德，也就是點名時不在教科書倉庫大樓裡的員工。
李·哈維·奧斯瓦爾德
緻命伏擊
奧斯瓦爾德立即被捕，并在晚上7點10分被以殺害蒂皮特警官為由指控。第二天淩晨1點，他也被以殺害肯尼迪總統為由指控。11月24日上午，奧斯瓦爾德在達拉斯警察局總部的地下停車場遭到伏擊。在他正被轉移到縣監獄的時候，夜店經理傑克·魯比(JackRuby)近距離擊中他的腹部。在他那著名的被害人死去後，奧斯瓦爾德在幾天後也以同樣的方式被殺。
魯比一會兒說他殺奧斯瓦爾德是為了不讓前第一夫人傑奎琳·肯尼迪(JacquelineKennedy)出席審判，免得再受痛苦，一會兒說是因為他對奧斯瓦爾德深感憤怒，一會兒又說是為了救贖達拉斯城。魯比被以謀殺定罪，後來被推翻，但他在新庭審之前在獄中死于肺栓塞。
在達拉斯停車場，傑克·魯比從等着見奧斯瓦爾德的記者和攝像師中擠出來
後果
林登·B.約翰遜在肯尼迪死後立刻在“空軍一号”專機上宣誓就職。在他開始擔任武裝部隊總司令的頭幾天，圍繞達拉斯事件的猜測蔓延開來。約翰遜立刻任命沃倫委員會調查刺殺案，安撫公衆情緒。調查10個月後，委員會得出結論說奧斯瓦爾德是單獨行動的，他用那把曼利夏-卡爾卡諾栓式步槍從倉庫大樓的窗戶開槍，8秒内連發三枚子彈。三枚子彈都是從被害人後方發射的:第一枚沒打中;第二枚從總統上背部射入，從喉嚨射出;第三枚打中後腦勺，是緻命一擊。然而，公衆對調查結果并不滿意。
陰謀論
肯尼迪遇刺案無疑是20世紀以來，甚至也許是有史以來，引發了最廣泛和熱烈争論的案件。2013年美聯社組織的投票顯示，59%的美國人認為總統遇刺背後隐藏着涉及多人的大陰謀，24%認為奧斯瓦爾德是單獨行動的。10年前，蓋洛普民調顯示，75%的美國人相信陰謀論。美國政府内部甚至也意見不一。
1979年，美國衆議院為調查肯尼迪和馬丁.路德.金遇刺案而成立的特别調查委員會得出了和沃倫委員會不同的結論。雖然特别調查委員會同意沃倫委員會報告的大部分内容，但他們确信除奧斯瓦爾德之外還有一個人發射了第四枚子彈，暗示案件背後有更大的陰謀。
陰謀論指向官方口徑中的一些漏洞。其中一個主要論點懷疑政府關于所有子彈都由一個槍手從被害人後方射出的說法。很多人發現，澤普魯德錄像中總統的頭向後并向左倒，說明緻命一擊來自右前方。
一些陰謀論者稱在迪利廣場的“草丘”裡還有第二個槍手。陰謀論者還說，第二枚子彈打中肯尼迪和康納利州長的那枚一一是“魔術子彈”，因為它的路徑似乎不符合實體定律。
陰謀論者的異議得到了8名醫生的支援，他們說觀察到肯尼迪喉嚨下前方有個射入口，而顱骨後部有個出口。該論斷被得克薩斯州創傷治療中心的一名急診室護士、一名放射技師和兩名驗屍官證明，由于經常治療槍擊案被害人，他們擅長分析子彈傷口。
特勤局特工克林特·希爾(ClintHill)當時在肯尼迪車隊裡駕駛，他起初向沃倫委員會報告說:“血太多了，除了後腦勺那個大大的傷口外，看不出有沒有其他傷口。”希爾後來改變了想法，認為可能有第二個傷口。一些人相信奧斯瓦爾德是單獨作案，但仍認為其中有陰謀。中情局、特勤局，以及外國政府都被認為組織了謀殺案。