摘要：“衰老”是每個人都必須面對，但又諱莫如深的一個話題，沒人願意承認自己的衰老，也正因如此，抗衰老研究成為很多生物學家畢生的追求。如今，衰老研究正在進入一個具有醫學、商業和社會意義的新時代。相信未來，科學技術的進步會幫助我們緩解衰老的程序。
近年來，“年齡焦慮”、“身材焦慮”、“外貌焦慮”成為壓在我們身上的三座大山，年齡焦慮更是位列第一。各大營銷号的“女性30歲焦慮”、“職場35歲焦慮”無形中營造了一種緊張的氛圍，增添了大衆的年齡焦慮，讓我們難以面對那個逐年增加的數字。但有一天，我們或許可以發現對抗衰老的新秘訣，真正實作延緩衰老！
科學家實作時光倒流
讓皮膚細胞年輕30歲
近日，科學家們發現了讓皮膚更年輕的秘訣。來自劍橋大學Babraham Institute的研究人員開發了一種能夠使皮膚細胞恢複活力的新技術，該技術可以使受試者的皮膚細胞年輕約30歲，直接重返青春，研究以“Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming”（圖1）為題，發表在eLife上。這項研究表明，研究人員開發了一個完整的細胞重程式設計技術，稱為“成熟期瞬态重程式設計（MPTR）”，它可以促進膠原蛋白的産生，并恢複細胞其他方面的活力[1]。雖然目前該研究尚處于早期探索階段，但它可能會徹底改變再生醫學。
圖1 研究成果（圖源：eLife）
研究人員基于幹細胞技術，使用了細胞重程式設計技術，通過在整個過程中停止部分程式設計，克服了完全消除細胞身份的問題。這使研究人員能夠在重新程式設計細胞之間找到精确的平衡點，讓細胞重返年輕的同時，仍然能夠恢複其特有的細胞功能。此次研究對象是人類皮膚中的成纖維細胞，這種細胞負責分泌膠原蛋白，為皮膚組織提供結構支撐并治愈傷口。
在這項研究中，研究人員先給衰老的成纖維細胞轉入山中伸彌發現的4種轉錄因子，10-17天左右當這些成纖維細胞進入成熟期後，再把這些因子移除，讓細胞恢複正常狀态。在中間階段，成纖維細胞的形态和基因表達水準發生變化，去除後再次回到成纖維細胞狀态（圖2）。
圖2 細胞變化階段（圖源：eLife）
為了證明細胞恢複了活力，研究人員監測了衰老特征的變化。他們采用了細胞年齡的多種測量方法，第一個是表觀遺傳時鐘，第二個是轉錄組，通過這兩種測量方法，研究人員最終發現重新程式設計的細胞與年輕30歲的細胞的特征相吻合。細胞重程式設計技術不僅使細胞從表觀上看起來更年輕，其功能也更年輕化。
另外，值得一提的是，這項研究還可能會開辟其他治療可能性。研究人員觀察到，這種技術還對與因年齡增長而出現的疾病有關的基因産生了一定影響，比如，與阿爾茨海默症相關的APBA2基因和與白内障發展有關的MAF基因都顯示出年輕化趨勢。正如研究人員所說，這種技術有望帶來有價值的發現，進而開辟出一個驚人的治療領域。
抗衰老研究進行中
或可對抗歲月這把“殺豬刀”
1
雷帕黴素阻止細胞老化
德國馬克斯普朗克衰老生物所Linda Partrige課題組聯合英國倫敦大學學院和美國密歇根大學研究人員在elife上發表了題為“A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation andnon-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing”（圖3）的研究論文，本篇論文揭示了藥物雷帕黴素和mTOR信号通路在延緩衰老方面的全新機制[2]。
圖3 研究成果（圖源：elife）
在很多物種中都可以看到與年齡相關的組蛋白水準的變化，但目前尚不清楚是否可以利用組蛋白表達的變化來改善多細胞生物體的衰老。在這項研究中，研究人員通過果蠅篩選出雷帕黴素對衰老相關生物标志信号的影響，發現雷帕黴素能夠通過招募eIF3轉錄因子特異性地增加果蠅腸道組蛋白H3和H4的表達水準。這兩種組蛋白表達水準增加，一方面可以阻止與年齡相關的腸道功能衰退，另一方面可以介導雷帕黴素誘導的長壽和腸道健康（圖4）[2]。
圖4 經雷帕黴素處理提高腸道組蛋白表達水準的果蠅腸道健康且較為長壽（圖源：elife）
總之，這項研究表明雷帕黴素具有促進健康、延緩衰老的作用，這一重要發現為新興的靶向藥物治療提供了依據，或可成為抗衰老藥物的研發重點。
2
抗氧化就能抗衰老嗎？
氧化應激是抗衰老研究的其中一個重點。細胞内的一種抗氧化蛋白煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），是能量代謝的核心。NAD+由磷酸基團連接配接的兩個核苷酸組成，一個核苷酸包含腺嘌呤核苷堿基，另一個核苷酸包含煙酰胺，這種物質對于修複受損的DNA和輔助線粒體功能至關重要。緻力于抗衰老研究的BUCK研究所研究人員發表在Nature上，題為“NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”（圖5）的研究中，詳細介紹了NAD+在代謝途徑、DNA修複、細胞免疫和衰老等方面的作用[3]。
圖5 研究成果（圖源：Nature Reviews）
研究表明，NAD+可以直接和間接影響許多關鍵的細胞功能，包括代謝途徑、DNA修複、染色質重塑、細胞衰老和免疫功能，而這些正是對于維持組織和代謝穩态以及健康老齡化至關重要的細胞過程[3]。其作用如下：改善代謝系統。缺少NAD+會導緻人體代謝紊亂，進而增加罹患糖尿病、心血管疾病、中風、癌症等疾病的風險。NAD+可以激活多種輔酶，促進新陳代謝保持身體健康；增強心血管功能。NAD+水準增加會防止因血液不足對心髒造成的負面影響；修複免疫功能。補充NAD+可以調節CD38和PARPs等蛋白酶的活性，導緻促炎細胞因子降低，進而恢複免疫功能；緩解神經退化。增加NAD+水準可以有效減少有害蛋白積累，增強腦細胞之間的資訊傳輸，進而恢複大腦認知功能；抗衰老延長壽命。增加NAD+水準可以促進細胞代謝，增強線粒體功能，增強細胞活性，有效延緩人體衰老。
3
抑制特殊分子有望逆轉肌肉衰老
随着年齡增長，人體骨骼肌的結構和功能會發生變化，肌肉品質不斷損失，肌肉強度急劇下降，在降低老年人生活品質的同時，也會加重社會醫療負擔。但目前尚無有效延緩肌肉衰老的方案。一項發表在Science上，題為“Inhibition ofprostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength”（圖6）的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員發現，将15-PGDH蛋白質的活性降低一個月，便可以恢複衰老肌肉的品質和力量[4]。
圖6 研究成果（圖源：Science）
在前期研究中，研究人員發現前列腺素E2（PGE2）可以激活肌肉幹細胞，并修複受損肌肉。通過檢測老年小鼠骨骼肌的前列腺素組成，研究人員發現其PGE2水準下降，而PGE2會被前列腺素酶15-PGDH降解。研究人員進一步檢測了15-PGDH在老年小鼠骨骼肌中的水準和活性，發現其水準和活性均升高。并且，與年輕小鼠相比，老年小鼠肌肉中15-PGDH的mRNA和蛋白質水準也顯著增加。這些均表明，15-PGDH是老年小鼠肌肉中前列腺素水準下降的重要驅動因素。
研究人員使用15-PGDH抑制劑處理老年小鼠，在治療一個月之後，研究人員發現，老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性降低，PGE2水準增加，與年輕肌肉相當。并且，經過治療的老年小鼠的肌纖維橫截面積、肌肉品質和肌肉力量以及耐力均有所增加，這表明系統性降低15-PGDH活性足以抑制老年小鼠的骨骼肌萎縮，并使其肌肉功能增強[4]。
最具希望的
研究性抗衰老療法
1
二甲雙胍
二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，科學家已經發現它可以靶向多種衰老分子機制，已經有越來越多的研究發現二甲雙胍可以延緩衰老、延長健康壽命。一項發表在Cell Cycle上，題為“Metformin slows downaging and extends life span of female SHR mice”（圖7）的研究發現，經過二甲雙胍治療的小鼠平均壽命延長約40%[5]。
圖7 研究成果（圖源：Cell Cycle）
在這項研究中，研究人員用二甲雙胍對雌性遠交SHR小鼠進行長期治療，與對照組相比，20個月後小鼠的平均壽命增加了37.8%，最後10%幸存者的平均壽命增加了20.8%，最大壽命延長了2.8個月（+10.3%）[5]。是以，從以上這些資料來看，二甲雙胍可以直接顯著延長壽命。
二甲雙胍抗衰老機制比較複雜，主要包括兩種途徑：一是通過代謝途徑激活AMPK，二是通過抗氧化途徑抑制線粒體I型複合體電子傳遞系統。一方面可以抑制發炎細胞因子的表達，比如IL-6與IL-1β；另一方面可以激活UIK1和促進細胞自噬功能，進而導緻一系列下遊效應：減少表觀遺傳學的改變和幹細胞功能障礙以及保持蛋白質内穩态[6]。
2
雷帕黴素類似物
雷帕黴素，也稱為西羅莫司及其類似物依維莫司，是新型大環内酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。有研究表明，降低雷帕黴素及其類似物的用藥劑量，可以在減少其毒副作用的同時，維持一定的抗衰老作用。相關專家認為，目前比較現實的目标是研究雷帕黴素是否能有效治療與老化相關的疾病，如正處于臨床階段的癌症治療。随着技術的不斷進步，我們可以樂觀地估計，未來以相對健康的方式再多活10年完全是有可能實作的。
3
Senolytics
盡管在人類身上進行的試驗很少，但是從動物試驗來看，Senolytics是最有前途的抗衰老藥物之一。衰老細胞裂解劑Senolytics主要靶向衰老細胞，其作用是清除這些衰老細胞。衰老細胞是人體内細胞周期停滞的細胞，它們不會繼續分裂但也無法死亡，并且還會分泌一系列促炎因子，而這些促炎因子可能會重新改造細胞外環境，誘發細胞異常死亡。衰老細胞還與骨質疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質關節炎的病理發生相關。相關研究表明，在人體中，衰老細胞最多占人體細胞總數的15%，如果可以通過一些手段清除這些衰老細胞，可能會産生很大的益處。而Senolytics可以靶向清除衰老細胞，或可有效逆轉人體部分器官及組織的衰老。
盡管衰老是不可避免的，但是長期以來科學家一直在尋求延緩衰老程序的有效方法。并且，通過各類研究，科學家們也已經證明老化是可以改變的，通過幹預生物系統，例如細胞衰老、全身環境和腸道微生物組，可以充分減緩衰老表型，進而減輕與年齡相關的功能衰退。相信未來“重返青春”可能不再是幻想！
題圖來源：企鵝号，僅用于學術交流。
撰文|木子久
排版|文競擇
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參考資料：
[1]Gill D, Parry A, Santos F, et al. Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. Elife. 2022 Apr 8;11:e71624. doi:10.7554/eLife.71624. Epub ahead of print. PMID: 35390271.
[2] Lu YX, Regan JC, E er J, et al. ATORC1-histoneaxis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagyto ameliorate ageing. Elife. 2021 May 14;10:e62233. doi: 10.7554/eLife.62233.PMID: 33988501; PMCID: PMC8186904.
[3] Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, et al. NAD+ metabolism andits roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021Feb;22(2):119-141. doi: 10.1038/s41580-020-00313-x. Epub 2020 Dec 22. PMID:33353981; PMCID: PMC7963035.
[4]Palla AR, Ravichandran M, Wang YX, et al. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged musclemass and strength. Science. 2021 Jan 29;371(6528):eabc8059. doi:10.1126/science.abc8059. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33303683; PMCID: PMC7938328.
[5]Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008 Sep 1;7(17):2769-73. doi:10.4161/cc.7.17.6625. Epub 2008 Sep 11. PMID: 18728386.
[6]https://www.xiahepublishing.com/2475-7543/MRP-2021-001
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