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張緒穆教授簡介
張緒穆教授1961年10月出生于湖北省鄂州市，1982年在武漢大學獲得學士學位；1985年在中國科學院福建物質結構研究所獲得碩士學位，師從盧嘉錫院士；1987年在加州大學聖地亞哥分校（University of California, San Diego）獲得碩士學位，師從Gerhard N. Schauzer教授；1992年在斯坦福大學（Stanford University）獲得博士學位，師從美國國家科學院院士James P. Collman教授；1992—1994年在斯坦福大學做博士後研究；1994—2006年任教于美國賓夕法尼亞州州立大學并獲終身教授職位；2007—2015年任紐澤西州立大學化學學院傑出講席教授；2015—2018年，任南方科技大學化學系講座教授及系主任；2018年—現在，任南方科技大學理學院副院長；2019年—現在，任南方科技大學生物醫藥研究院院長；2020年—現在，任南方科技大學坪山生物醫藥研究院院長。
張緒穆教授在Science, Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem.等學術刊物上發表學術論著400餘篇，論文他引>15000多次, 其中單篇論文他引>1700次，H index 72，連續多年入選全球知名出版商Elsevier釋出的高被引科學家，入選美國斯坦福大學釋出的2020年“全球前2%頂尖科學家”榜單。張緒穆教授2002年獲得美國化學會Cope Scholar 獎，是第一位榮獲此獎的中國内地出生的科學家。張緒穆教授發展的張烯炔環異構化反應（Zhang enyne cycloisomerization）因其重要性成為以其姓氏命名的人名反應，目前全球僅有少數幾位華人有此殊榮。因促成建立中國内地首個以諾貝爾獎得主命名的研究機構—深圳格拉布斯研究院，張緒穆教授獲得2016年深圳首屆“時代深士”稱号。
張緒穆教授長期緻力于發展高效、高選擇性不對稱催化反應，利用自己原創的手性配體工具箱為技術平台，以重大藥物合成為産業化突破口，開發有自主知識産權、安全、環保、低成本、高品質的藥物綠色合成新工藝。張緒穆教授先後成立了凱瑞斯德（蘇州）（Chiral Quest，技術産品）和凱特立斯公司（Catalys，技術平台）。凱瑞斯德成立于2008年，已有20多個年産大于5噸的新工藝路線投入生産，每年生産幾百噸醫藥中間體和原料藥，影響全世界數億患者的用藥需求。凱特立斯（深圳）科技有限公司成立于2015年，2018年正式啟動項目研發，已取得依折麥布、孟魯斯特、苯福林、沙庫必曲等10多種大品種藥物新工藝路線的重大突破。
張緒穆教授團隊
張緒穆教授在不對稱氫化和手性膦配體研究領域已經有二十多年的研究經曆，并且取得了豐碩的研究成果。張緒穆教授是全球磷化學領域的權威專家，曾經連續兩次受邀在第16屆和17屆國際磷化學會議上做大會報告（2004年在英國伯明翰；2007年在中國廈門）。張緒穆教授開發的手性工具箱廣泛應用于不對稱氫化、不對稱氫甲酰化反應等領域，在不對稱催化領域具有廣泛的國際影響力，其中DuanPhos、Binapine、TangPhos、TunePhos等配體在國際上應用較為廣泛。
圖1. 張緒穆團隊開發的手性工具箱
1. 剛性、富電子手性雙膦配體的開發與應用
張緒穆教授在手性配體的合成和應用方面做出了許多開創性的工作，發展了系列剛性、富電子的三烷基雙膦配體，如TangPhos、DuanPhos、Binapine等應用于铑金屬的不對稱氫化。該類富電子膦配體能夠加速一價Rh對氫氣的氧化加成，提高反應性（圖1.2）。同時，強的反位效應可以減少産物抑制，提高轉化數。由于配體的剛性，能給出很好的立體選擇性。以上幾種特性，使得該類配體成為铑金屬不對稱氫化中的超實用配體，廣泛應用于凱瑞斯德生化（蘇州）有限公司工業化生産，其中多個配體的金屬絡合物已經成為商業可得的高效金屬催化劑，可以從試劑公司Strem或Aldrich購買得到（圖1.3）(Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1905–1921; Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278-1290; Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3069; Chin. J. Chem. 2020, 38, 954-968)。
圖1.1 TangPhos的結構與手性誘導模型
圖1.2 張緒穆團隊開發的代表性剛性、富電子雙膦配體
圖1.3 張緒穆團隊開發的商業可得的手性催化劑
2. 基于二茂鐵骨架的超高效手性多齒配體的開發與應用
上個世紀90年代，張緒穆教授在國際上率先将手性三齒配體應用于簡單酮不對稱（轉移）氫化。1998年，首次發展的三齒配體ambox在不對稱轉移氫化、不對稱轉移氫化中表現出優異的對映選擇性控制。從2016年開始，以廉價的Ugi胺為手性原料，陸續發展了f-amphox、f-amphol、f-ampha、f-amphamide等一系列容易合成、結構可調的二茂鐵骨架手性三齒配體，在羰基化合物的不對稱氫化中表現超高的催化效率 (TON:1,000,000) 和對映選擇性 (>99% ee)，含膦大位阻二茂鐵骨架的引入不僅提高了配體的活性和選擇性，也使得配體更加穩定和更加容易修飾。
圖2.1 手性三齒配體ambox的設計模型
和Noyori的催化體系相比，張緒穆團隊發展的三齒配體具有以下特點：(1) 形成的銥催化劑異常穩定；(2) 具有超高的反應活性；(3) 配位飽和有效地阻止了産物的抑制作用。此外，三齒配體對堿的容忍性更好，具有更高的催化效率，更廣的底物适用範圍。
圖2.2 三齒配體設計理念以及ambox和f-amphox的催化效率對比
基于二茂鐵骨架的手性三齒配體在銥催化酮的不對稱氫化中展示出了超高的催化效率和非常寬的底物普适性（圖2.3）。目前，手性三齒配體f-phamidol已經實作了公斤級規模的生産，并被成功應用于依折麥布、苯福林、孟魯司特等多種重大藥物關鍵中間體的高效合成中。
圖2.3 張緒穆課題組發展的一系列基于二茂鐵的三齒配體及其應用
3. 基于“非共價鍵互相作用”政策發展新型的手性雙膦配體
過渡金屬催化的不對稱反應的發展高度依賴于手性配體的發展，為了進一步提高不對稱催化反應的對映選擇性和反應活性，發展更為高效、更為實用同時易于合成和對空氣穩定的手性膦配體具有重要意義。非共價鍵互相作用在催化劑的設計中扮演着重要的角色，能夠穩定反應的過渡态，減少過渡态中的自由度，降低反應的活化能。代表性的非共價鍵互相作用有空間排斥作用、氫鍵和離子對互相作用，其中氫鍵和離子對互相作用較強。基于“非共價鍵互相作用”政策，張緒穆研究團隊将氫鍵和離子對互相作用引入到手性雙膦配體中，發展新型高效的手性雙膦配體，2020年，張緒穆團隊在Acc. Chem. Res.上對該部分工作進行詳細的介紹 (Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1905-1921)。
3.1 基于“氫鍵互相作用”政策，發展了雙功能有機-金屬催化手性雙膦-(硫)脲配體
在過去的幾十年裡，金屬催化和有機催化取得了巨大的成功，但仍存在很多僅使用有機催化或金屬催化難以實作的反應。将有機催化和金屬催化聯合起來解決單一催化劑面臨的難題是熱門研究領域之一。有機與金屬雙催化模式間往往存在催化劑、底物、中間體等不相容問題。因而，非常有必要發展新的不對稱催化政策，将有機催化和金屬催化結合到同一分子中，發展雙功能的新型有機-金屬催化劑，一方面運用有機催化單元對底物進行活化和手性誘導，另一方面通過金屬催化單元對底物進行多重活化，高效地實作一些僅用有機催化或金屬催化難以催化的反應，為實作挑戰性的新反應提供了有力途徑。
基于此，張緒穆研究團隊運用“氫鍵互相作用”政策發展有機-金屬雙功能新型雙膦-硫脲配體ZhaoPhos (圖3.1)，該配體中含有金屬催化中手性雙膦配體骨架和有機催化中的硫脲骨架，擁有多個優點：合成原料便宜易得、雙功能活化作用、結構易于修飾、對空氣穩定、能大規模合成。
圖3.1 基于有機-金屬催化政策發展雙功能的手性雙膦-硫脲ZhaoPhos配體
基于“氫鍵互相作用”政策發展的雙功能手性雙膦-硫脲ZhaoPhos配體性能優異，張緒穆研究團隊運用該配體的硫脲骨架為氫鍵給體，與底物上為氫鍵受體的硝基、酰胺等基團作用形成氫鍵，起到活化底物和良好的手性誘導作用，高效地實作了铑催化的一系列不對稱氫化反應（超過20類）。該團隊成功地發展了首例基于過渡金屬-雙膦配體催化和硫脲基團氫鍵互相作用的馬來酰亞胺的不對稱氫化反應，在溫和的條件下，多種3-取代馬來酰亞胺可以實作高産率和高ee值的不對稱氫化，同時反應活性在硫脲基團的活化下也大大提高，TON最高可以達到2 000（圖3.1）。核磁滴定實驗及控制實驗驗證了配體和底物羰基之間的氫鍵互相作用。該研究成果 (ACS Catal., 2016, 6, 6214) 發表後，國際著名評述雜志Synfacts 對該研究工作進行了亮點介紹 (Synfacts, 2016, 12, 1170)。
此外，張緒穆研究團隊成功地将“氫鍵互相作用”政策應用到β-硝基烯酰胺的不對稱氫化，ZhaoPhos上的硫脲骨架與底物上的硝基形成氫鍵來活化底物，進而提高反應的活性和立體選擇性，而且易被還原的硝基得到了保留，建構了一系列高光學活性手性β-硝基胺類化合物 (up to 96% ee，96% yield)，該研究成果 (Org. Lett., 2016, 18, 40) 發表後，國際著名評述雜志Synfacts 對該研究工作進行了亮點介紹 (Synfacts, 2016, 12, 378)。
圖3.2 功能有機-金屬催化手性雙膦-(硫)脲配體Zhaophos的應用
3.2 基于“非共價鍵離子對互相作用”政策發展新型的手性雙膦配體
通過在手性配體中增加次級作用基團來增強配體與底物間的互相作用，選擇性地穩定反應過渡态中的某一種非對映異構過渡态，提升催化劑的手性控制能力和反應的活性。基于非共價鍵離子對次級作用活化政策，張緒穆研究團隊設計與合成了含次級基團的新型二茂鐵手性雙膦配體（圖3.3），以廉價易得的手性Ugi’s胺為起始原料，在二茂鐵骨架上引入手性膦基團，該配體上的氨基-NMe2能與底物形成非共價鍵離子對次級互相作用，起到活化底物和提高反應立體選擇性的作用。該類配體擁有面手性和中心手性，非手性膦上的位阻大的基團和二茂鐵骨架占據了三個象限，手性膦上的位阻小的取代基使第四象限處于開放狀态，提供了良好的手性誘導環境。
圖3.3 含次級基團的新型雙膦配體及其象限結構
張緒穆團隊運用含次級基團的二茂鐵手性雙膦配體實作了Rh催化的2-取代丙烯酸的不對稱氫化反應，配體的次級基團-NMe2與底物上的羧基形成非共價鍵離子對互相作用，反應條件溫和、不需要額外的加堿，取得了高達99% ee和>99%的轉化率，TON高達20,000（圖3.4）。基于産物的構型和配體的單晶結構，建立了3D反應過渡态模型，發現底物上的苯基占據開放狀态的第四象限，與催化劑間存在較小的排斥作用，且有利于形成非共價鍵離子對次級互相作用，進而獲得了(S)構型的羧酸産物。該模型進一步說明了催化劑與底物間的非共價鍵離子對次級互相作用和配體的三個象限被占據有利于提供良好的手性誘導效果。該工作 (Chem. Sci., 2016, 7, 6669) 發表後受到國際同行的廣泛關注，并被國際期刊Synfacts 正面評價 (Synfacts, 2016, 12, 931)。
圖3.4 2-取代丙烯酸類化合物的不對稱氫化反應
4. 過渡金屬催化的不對稱還原胺化
手性胺結構廣泛存在于天然産物和藥物分子中。特别是最近20年開發出的新藥中，手性胺得到了越來越多的應用（圖4.1）。不僅如此，在新型手性藥物、農藥以及日化品的設計、合成和開發中，手性胺骨架也是考察和使用最多的類型之一。此外，手性胺在有機合成特别是手性胺配體合成以及作為有機小分子催化劑等領域應用也十分廣泛。由于其重要性，開發高效、高選擇性和經濟性的政策建構手性胺吸引了化學家們極大的關注。
圖4.1 包含手性胺結構的代表性藥物分子
2018年，張緒穆課題組利用無機氨鹽為胺源，钌的C3*-TunePhos絡合物為催化劑，氫氣為還原劑，實作了簡單芳基酮的不對稱還原胺化，通過該方法可以高效合成得到手性伯胺産物（圖4.2）。該反應具有非常重要的應用價值，目前已被成功應用于重大藥物西那卡塞關鍵中間體的不對稱合成當中 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2024-2027)，該研究工作被Synfacts雜志選為亮點進行評述 (Synfacts 2018, 14, 0504)。
圖4.2 钌催化烷基芳基酮不對稱轉移氫化合成伯胺
同年，張緒穆課題組也實作了環狀β-酮酰胺的動态動力學拆分不對稱還原胺化，能夠以高達98%的收率99%的ee值合成得到手性伯胺産物，該産物經過簡單的轉化就可以合成得到許多藥物的關鍵中間體 (圖4.3)，具有非常好的實用價值 (Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 14193-14197)。
圖4.3 钌催化β-酮酰胺的動态動力學拆分不對稱還原胺化
5. 手性氧雜螺環配體的設計、合成與應用
由于其結構上的剛性和穩定性，螺環配體越來越得到有機合成化學家的重視。特别是南開大學周其林課題組的研究工作，更是将螺環配體的發展推向了高潮，使手性螺環配體在短短的數十年間發展成為一類應用廣泛的優勢結構配體。周其林課題組最具代表性的手性配體是SpiroPAP，該配體的銥的絡合物在簡單酮的不對稱氫化中可以獲得高達99.9%的對映選擇性和4,550,000的TON，創造了不對稱氫化領域TON的最高紀錄 (Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 7329-7332)。
但是螺環配體也存在骨架結構單一等缺點。為了克服上述難題，2018年，張緒穆課題組以分子内的雙重芳香親核取代為關鍵步驟高效合成得到了一種新型氧雜螺環二酚骨架O-SPINOL，并以O-SPINOL為起始原料合成得到了O-SpiroPAP配體，該配體在Bringmann内酯的動态動力學拆分不對稱還原中表現出優異的反應活性和對映選擇性 (圖5.1) (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 8064-8068)，該研究工作被Synfacts雜志選為亮點進行評述 (Synfacts 2018, 14, 1050)。
圖5.1 氧雜螺環配體的合成與在Bringmann内酯還原中的應用。
此外，基于O-SPINOL骨架的氧雜螺環雙膦配體O-SDP在α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化中表現出優異的反應活性和選擇性。此外該配體的钌的絡合物可以用于重大藥物沙庫必曲的不對稱合成中，具有非常重要的應用價值 (圖5.2) (CCS Chem., 2020, 2, 468-477)。
圖5.2 氧雜螺環配體O-SDP在不飽和羧酸不對稱氫化中的應用
6. 铑催化的不對稱烯炔環異構化反應 (張烯炔環異構化反應)
過渡金屬催化的烯炔環異構化反應是建構環狀化合物非常高效的方法，早在2000年，張緒穆課題組研究發現1,6-烯炔底物在铑-雙膦配體催化劑的作用下可以以非常高的區域選擇性得到五元雜環或者碳環化合物，該反應是首例铑催化的1,6-烯炔環異構化反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4104-4106)。後續的研究發現采用BINAP作為手性配體就可以得到非常高的對映選擇性，并且該反應具有非常廣泛的底物适用範圍，2016年，張緒穆團隊成功将該反應的底物适用範圍由順式雙鍵底物擴充到了更常見的反式雙鍵底物。
圖6.1 首例铑催化的1,6-烯炔的不對稱環異構化反應
2014年3月，張緒穆教授的研究成果“烯炔的環異構化反應”，被冠以“張”姓，命名為“Zhang enyne cycloisomerization”。該成果已被國際化學權威著作Name Reactions 收錄，成為以中國人名命名的為數不多的人名反應之一（圖6.2）。
圖6.2 張烯炔環異構化反應及其機理
“張烯炔環異構化反應”有着廣泛的适用性和實用性，利用該反應可以友善的實作烯烴和炔烴分子内的不對稱環化，高效地構築了一系列五元雜環化合物，在生物活性分子以及藥物分子的合成中有重要的應用。例如，世界著名的有機化學家Nicolaou教授用張緒穆教授發展的人名反應實作了複雜活性分子平闆黴素的全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16905-16918)。張緒穆團隊也采用該合成方法實作了Kainic acid的高效不對稱合成 (Chem. Commun. 2018, 54, 727-730)。
圖6.3 前列腺素類化合物的高效合成
2021年，張緒穆團隊在烯炔環異構化領域再次取得重要進展，以三齒配體銥絡合物催化的烯酮不對稱氫化和課題組發展的“烯炔環異構化”反應為關鍵步驟實作了系列前列腺素和相關藥物的簡潔、高效不對稱全合成，将合成步驟縮短到了6步，極大地提高了合成效率，并且實作了20克規模合成氟前列醇 (fluprostenol)，相關研究成果發表在Nat. Chem.上 (Nat. Chem. 2021, 13, 692-697)。前列腺素是一類具有廣泛生物活性的激素類物質，具有非常好的成藥性，目前，在世界範圍内有超過20種前列腺素類上市藥物。該研究成果極大地提高了前列腺素類化合物的合成效率，對前列腺素相關藥物的研究具有重要意義（圖6.3）。
7. 铑催化的不對稱氫甲酰化反應
氫甲酰化反應是以烯烴和合成氣為原料高效合成醛類化合物的重要反應。由于醛類化合物在工業合成中有着極其重要的應用，氫甲酰化反應被學術界和工業界廣泛研究，并已發展成為當今工業上規模最大的均相催化反應之一。據統計，全球通過氫甲酰化生産醛、醇的能力已經達到千萬噸規模。相比較而言，利用手性催化劑合成手性醛的不對稱氫甲酰化反應的發展卻比較緩慢，目前還沒有工業應用的報道。手性配體對于不對稱氫甲酰化反應的活性、化學選擇性和對映選擇性都有顯著影響，目前能夠應用于不對稱氫甲酰化反應的手性配體的種類非常有限，新型手性配體的開發是該領域最具挑戰性的難題，在該領域中有将近一半的手性配體都是張緒穆研究團隊開發的（圖7.1）。
圖7.1 應用于不對稱氫甲酰化反應的手性配體
張緒穆教授開發的YanPhos是在不對稱氫甲酰化反應中應用最為廣泛的手性配體之一，在多種底物類型的不對稱氫甲酰化反應中表現出優異的反應活性和對映選擇性：(1) YanPhos在4-取代環戊烯類底物的去對稱化不對稱氫甲酰化反應中表現出優異的反應活性和対映選擇性 (up to 96% yield, up to >99:1 dr, up to 97% ee; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 6511-6514)。(2) YanPhos在1,2-二取代矽基烯烴的不對稱氫甲酰化反應中表現出優異的區域選擇性和對映選擇性 (up to 98% yield, up to >99:1 dr and up to 97% ee; Nat. Commun. 2018, 9, 2045)。(3) YanPhos在挑戰性底物1,1-二取代烯烴的不對稱氫甲酰化反應中表現出優異的區域選擇性和對映選擇性 (J. Am. Chem. Soc, 2018, 140, 4977-4981)。
圖7.2 YanPhos在環戊烯和矽基烯烴不對稱氫甲酰化中的應用
圖7.3 Rh/(S,S)-DTB-YanPhos催化非官能團化1,1-二取代烯烴不對稱氫甲酰化