越來越多的研究表明各種飲食幹預措施(即卡路裡限制、間歇性禁食、禁食模拟和飲食限制)可改善健康和延長壽命。流行病學資料表明，降低飲食蛋白質含量有助于新陳代謝的改善和恢複能力，而蛋白質攝入量過高則與死亡率增加相關。
蛋白質限制(PR)是在沒有能量限制的情況下的一種飲食限制形式，它延長了各種生物體的壽命并改善了一般健康措施，包括齧齒動物、果蠅和酵母。限制蛋白質而不是限制脂肪或碳水化合物可以延長果蠅的壽命。在齧齒動物中，PR也延長了壽命，有證據表明，降低蛋白質攝入量對健康産生了有利的結果，這與能量攝入量無關。
作為總PR的替代，限制某些氨基酸，包括蛋氨酸限制、蘇氨酸和/或色氨酸限制以及支鍊氨基酸(BCAA)限制，也可以延長各種生物體的壽命。
PR引起的健康改善引起了人們對潛在的細胞機制的興趣。大多數研究都強調了蛋白質或氨基酸限制的能力，以參與細胞内營養感應途徑，包括mTOR、GCN2、AMPK、自噬等。然而，幾年前我們實驗室假設可能存在蛋白質限制的内分泌效應信号。
近日，彭甯頓生物醫學研究中心的研究者們在“Nature communication”雜志上發表了題為“FGF21 is required for protein restriction to extend lifespan and improve metabolic health in male mice”的文章，該研究表明，限制衰老雄性小鼠的蛋白質對壽命和代謝健康有顯著的有益影響，而且單一的代謝激素FGF21對于這種飲食幹預的抗衰老效果至關重要。
限制飲食蛋白質越來越被認為是改善代謝健康的一種獨特方法，人們對這種有益效果背後的機制越來越感興趣。FGF21于2000年被發現，在之後的20年中，越來越多的研究揭示了FGF21作為一種重要的信号因子，在調控機體代謝中的多種關鍵作用和機制。
FGF21對飲食蛋白限制期間增加壽命至關重要
為了測試FGF21在介導長期飲食PR的長壽效應中的作用，研究人員分别将60隻雄性C57BL/6 J（對照野生型）小鼠、60隻雄性Fgf21 KO小鼠置于對照（CON）或低蛋白（LP）飲食中，共分成四組，每組30隻（見下圖）。小鼠從3個月大開始随意食用這些食物，直到自然死亡。
代謝性衰老研究示意圖
研究人員觀察到LP飲食延長了野生型（WT）小鼠的壽命。然而，将FGF21 KO小鼠暴露在LP飲食中會減少其壽命。
上述研究資料表明，PR導緻的壽命延長需要FGF21。為了測試FGF21是否有助于長期PR對老年小鼠健康跨度的影響，從3個月到22個月大時，研究人員分别給WT和Fgf21 KO小鼠喂食對照組或LP飲食（每個飲食/基因型共4組，n = 12隻小鼠）。
結果表明，LP飲食減少了WT小鼠的體重增加，而Fgf21 KO小鼠則沒有這種效果。通過方差分析對體重進行調整的能量消耗（EE），在WT小鼠12和20月齡時都因LP飲食而增加；相反，Fgf21 KO小鼠在LP中的EE沒有增加。這些資料表明，飲食中的蛋白質限制會持續降低體重，但會增加衰老小鼠的食物攝入和能量消耗，這些影響取決于循環中FGF21的增加。
FGF21 介導低蛋白誘導的老年小鼠體重增加、食物攝入和身體成分的變化
蛋白質限制通過FGF21保護與年齡有關的功能衰退
蛋白質攝入不足，特别是當被診斷為老年人營養不良時，可能導緻不良的功能和結構事件，如肌肉萎縮和增加骨折的風險。研究人員發現，觀察到顯著的基因型*飲食的互相作用。LP飲食增加了WT小鼠的跌倒潛伏期，但這種影響在Fgf21 KO小鼠中基本上被取消。WT小鼠的原始握力不受LP飲食的影響，但當歸一化為體重時，握力明顯增加。同樣，Fgf21 KO小鼠的原始握力和歸一化握力都因LP而明顯下降。最後，20個月大時代謝室内的移動和運動活動表明基因型或飲食沒有影響。這些資料表明，蛋白質限制增加了功能表現，這些有益的影響取決于FGF21。
總而言之，該研究工作共同證明了多個重要結論。首先，在雄性C57BL/6J小鼠中，限制飲食蛋白質攝入量對體重增加、肥胖、葡萄糖穩态、體能和代謝健康産生有益的影響，這些影響最終降低虛弱和延長壽命。
其次，如果在中年開始飲食，這些有益的影響可以重制，在中年，PR還可以防止老年期間飲食誘導的肥胖的有害影響。最後，幾乎所有這些PR誘導的有益作用都依賴于肝髒衍生激素FGF21。在FGF21-KO小鼠中檢測不到蛋白質限制最初是良性的，但最終會導緻晚年的負面結果，比如LP組的FGF21-KO小鼠比他們的對照組更早死亡。
總之，這些資料表明，在限制飲食蛋白質的過程中，循環中FGF21的增加介導了壽命的延長和健康壽命的改善，進而确定了一種新的機制，推動哺乳動物在限制飲食蛋白質的情況下延長壽命。
參考文獻