這一個月，國内創新藥行業發生了兩件大事，一是信達生物PD-1抗體信迪利單抗赴美上市失利，這是國産PD-1首次直面ODAC（FDA惡性良性腫瘤藥物專家委員會），被市場認為是“中國藥國際化”的風向标；二是南京傳奇生物與強生聯合開發的CAR-T産品西達基奧侖賽在美上市獲批，這是首款獲得FDA準許的國産CAR-T産品，被稱為是國産創新藥出海的裡程碑。
不到30天，這兩場堪為“冰與火”的經曆無疑給國産創新藥企上了深刻的一課——國産創新藥走出去，核心導向是要能解決“未被滿足的臨床需求”，創新比減價更重要。
這個道理其實内行早就明白，隻不過現實比較骨感，真創新太難。這兩年，很多醫療投資人都在講，“堅決不投me-too，要找first-in-class的公司”。而近日，卻有投資人直言，“國内創新藥市場，me better就已經很好了, 真正的first-in-class的創新藥太難找到了。”
就是在這樣一種行業情形下，一家有望成為全球第一家提供first-in-class治療實體瘤CAR-T産品的國産創新藥企上海斯丹賽生物技術有限公司（下稱“斯丹賽”）進入資本視線。據悉，斯丹賽是全球第一家，也是目前唯一一家使用CAR-T技術治療結直腸癌有重大臨床突破的公司。
2021年8月，斯丹賽基于Coupled CAR技術平台開發的實體瘤細胞治療産品GCC19CAR-T已認證美國FDA IND申請，成功邁出了國際化的第一步。
靶點獨一無二，平台技術可擴充性極強
作為治療惡性良性腫瘤的新型精準靶向療法，近年來，CAR-T的研究在國内愈發火熱，引起了衆多創新藥企及投資人的追捧。然而，相比CAR-T在血液瘤治療領域的大放異彩，一直以來，在實體瘤的應用上，CAR-T療法卻沒有太多實質性的進展。
要知道，實體瘤約占癌症發病率的90%，血液瘤僅占10%，這意味着CAR-T療法在實體瘤領域有巨大的未被滿足的臨床需求。
斯丹賽抓準了創新的關鍵，建立了專門針對實體瘤的CoupledCAR技術平台，并且篩選出了一系列非常特異的靶點，率先實作了針對結直腸癌GCC靶點的臨床突破。
據介紹，斯丹賽在中國所積累的35例晚期結直腸癌患者的臨床資料，劑量爬坡試驗的中劑量組ORR達到50%，而目前的兩款三線結直腸癌藥物瑞戈非尼的ORR僅1%，另一個曲氟尿苷/替吡嘧啶的ORR也僅1.6%。兩相對比，斯丹賽GCC19CART産品的ORR顯著提升。
通過快速的IIT臨床試驗及産品驗證，GCC19CART已獲得了FDA許可，目前正在推進臨床I期試驗。
需要指出的一點是，與其他熱門靶點不同，結直腸癌GCC靶點是斯丹賽獨家性的臨床靶點，目前該領域尚無競争，且未滿足臨床需求也非常大。
圖/斯丹賽率先實作了針對結直腸癌GCC靶點的臨床突破
相關資料顯示，大陸新發結直腸癌病例數每年約40萬，死亡數約19萬，是發病率第二，死亡率第四的惡性良性腫瘤。而在美國，每年大概有15萬左右的結直腸癌新增患者，有5.4萬的患者死于結直腸癌，是僅次于肺癌的死亡率第二的惡性良性腫瘤。與之相對的，對于二線治療後的結直腸癌患者，可選擇的治療方式寥寥無幾，療效就更有限了。另外，結直腸癌還有一個特點——冷惡性良性腫瘤，即一般的免疫療法，例如PD-1抗體藥，對絕大多數的結直腸癌無效。
可以說，除了有全球創新性的CoupledCAR自有平台技術，斯丹賽目前也是全球唯一一個在GCC靶點上有良好臨床資料表現的公司，該靶點藥物有望成為全球首個被批上市的治療結直腸癌的CAR-T産品，真正做到了first-in-class。
更難能可貴的是，結直腸癌之外，斯丹賽的CoupledCAR技術平台還具有極強的擴充性，可更換不同靶點去靶向不同的适應症，如卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌等。
據透露，斯丹賽同時也在布局多瘤腫的産品線，包括前列腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌等，緻力于尋找并篩選出具有惡性良性腫瘤特異表達且安全的靶點，來治療多種實體惡性良性腫瘤。
創新技術領跑全球背後，“内功積累”是關鍵
打鐵還需自身硬。正如前文提到的，雖然很多國産創新藥企都稱自己為“創新”，但實際上，不少藥企都是在做二次創新，搞me-too，導緻靶點同質化嚴重，真正原創性的創新藥極為稀缺。
而斯丹賽之是以能實作first-in-class，填補臨床需求的空白，一方面離不開公司始終堅持的以滿足“未滿足臨床需求”的産品導向，另一方面更在于團隊強大的研發能力與絕對的創新實力。
就像斯丹賽創始人肖磊博士所了解的，“創新不僅是一種政策，首先是一種能力。”
圖/斯丹賽創始人肖磊博士認為，創新首先是一種能力
對于創新藥企而言，很大程度上，産品的創新在于靶點和技術平台的創新，而這些都需要建立在科學的基礎之上。這就需要創新藥企的研發團隊能夠不斷收集新的靶點資訊和改進平台技術，并發揮出色的創新能力，在經過科學的評估和實驗驗證以後，最終找到安全有效的新穎靶點和産品。
斯丹賽擁有一支成熟的科研、臨床和管理團隊，核心成員均為生物學博士或醫學博士背景。肖磊大學畢業于武漢大學生物系，在慕尼黑大學獲得博士學位，随後在霍普金斯大學癌症中心完成博士後工作。2005年肖磊回國，在中國科學院上海生化細胞研究所任研究組長，後在浙江大學擔任教授、轉化醫學院副院長，2010年獲得了國家傑出青年基金，有20多年的細胞生物學、細胞療法和基因編輯經驗。肖磊是斯丹賽生物的聯合創始人，并從2016年初全職擔任公司CEO。斯丹賽的總裁、聯合創始人吳昭是中科院生化與細胞所博士，擁有15年的幹細胞和細胞療法研究及行業經驗。團隊其他成員來自中美兩地，分别擁有CAR-T技術研究、生産制造、臨床試驗和FDA監管準許等多方面的豐富經驗。
其中，斯丹賽進階副總裁呂小賓博士曾是前FDA資深審評專家，在細胞和基因治療領域的産品開發和監管事務方面擁有超18年的經驗，并擁有10年的FDA細胞和基因療法審評經驗。呂小賓曾于2017年作為會議主席組織過全球第一款CAR-T藥物——諾華Kymriah的ODAC會議，Kymriah是全球首個得到FDA準許上市的CAR-T細胞産品。呂小賓博士2018年加入斯丹賽，是看中了後者真正的全球創新性。
除此之外，團隊成員還有首席醫學官Eugene Kennedy博士，主管生産工藝的進階副總裁Chris Ballas博士，以及主管知識産權事務的田樂博士。Eugene主要負責美國臨床試驗工作，是托馬斯傑斐遜大學副教授和胰腺膽管外科主任、約翰·霍普金斯大學附屬醫院惡性良性腫瘤外科醫生、弗吉尼亞醫學院醫學博士，擁有超過15 年的惡性良性腫瘤和惡性良性腫瘤免疫藥物的1-3期的臨床試驗經驗，曾擔任上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics 的前首席醫學官；Chris擁有25年的細胞和基因治療領域從業經驗，曾經擔任Rocket Pharmaceuticals制造部前副總裁、無錫AppTec費城先進療法部門前進階總監；田樂博士擁有生物學和法學雙重博士學位，以及超過10年的生命科學知識産權工作經驗。
值得一提的是，在成立之初，斯丹賽主要的方向其實是探索開發誘導多能幹細胞（iPS cell）技術，這種技術相比CAR-T技術要複雜得多。2012年，斯丹賽開始轉攻CAR-T研發，這種技術上“降維打擊”的打法開始便顯現出了明顯的優勢。
短短3年時間，即2015年起，斯丹賽開發的治療晚期急性淋巴細胞白血病的CD19 CAR-T已在全國10餘家三甲醫院血液科進行了39例臨床試驗，完全緩解率達84.6%，MRD轉陰率達80%。2019年，斯丹賽針對NHL、靶點為CD19并且表達Dominant Negative PD-1的創新産品ICTCAR014也獲得了美國FDA臨床實驗批件。
也正是憑借過往在iPS 及血液瘤CAR-T的技術沉澱，使得斯丹賽在實體瘤CAR-T治療領域處于全球領先地位，一時技驚四座。需要強調的是，斯丹賽的CAR-T細胞治療是單藥單次回輸，沒有聯合用藥。
鼎晖VGC持續加持，國産創新藥出海的“參考樣本”
作為國産創新藥賽道全球領跑的玩家，斯丹賽一路走來也深受資本青睐。從2009年獲得天使投資開始，斯丹賽共獲得了4輪融資，其中鼎晖連投兩輪，是斯丹賽最早的投資方之一，也是長期堅定的陪跑者。
事實上，深耕醫療投資多年的鼎晖VGC團隊，一直緻力于尋找和關注科學研究到産業轉化的“拐點”，堅持臨床價值為導向的技術型投資。對斯丹賽的持續加持，于鼎晖VGC而言需要前瞻力的同時，更要有相應的耐心與魄力。畢竟，斯丹賽做的是first- in- class，産品在國内國外都沒有對标。
據悉，在做出決策之前，鼎晖VGC進階合夥人高潔亮及團隊從産品機理、臨床前研究、臨床試驗資料、生産、注冊到市場及銷售等多方面對斯丹賽的産品做了全面而深入的調研，特别是深入研究了核心産品的臨床試驗資料，取得了非常詳實的盡調結果。最終，這些盡調結果的指向都是，“對比現有的各種療法，斯丹賽的CAR-T産品是療效最好的”。
往更大了說，某種程度上，不管是斯丹賽在CAR-T治療實體瘤上的突破還是産品開發模式，對國産創新藥企來說無疑是一個具備示範意義的案例。
或許很多人都知道，過去以來，由于鮮有起色，市場常對CAR-T細胞治療實體瘤的可靠性存疑。此次斯丹賽針對結直腸癌GCC靶點的臨床成果，從科研到臨床驗證了CAR-T治療實體瘤的成效，可以說打破了CAR-T治療實體瘤的魔咒。
與此同時，斯丹賽産品的出海模式也給國産創新藥企提供了一條突圍之路，即“全球創新+中國研發+國際驗證”。斯丹賽是在中國開展高效研發，再利用國際成熟的審批路徑在美國率先開展臨床試驗，最後首先在美國實作商業化并上市。
“我們從pre-IND開始，就跟FDA保持緊密聯系了，對我們來說，保證有效溝通，保持資訊的不斷更新，是比較重要的一點，試驗設計應當按照最新的SOC、FDA的規定，遵循嚴格标準，在目标市場，在FDA的監督和指導下進行。”呂小賓博士表示，創新藥要順利“出海”，前期的溝通非常重要，FDA 能夠以他們的角度，針對申請人可能沒注意到的點給出非常寶貴的建議。
當然了，所有的一切都有個前提——做到真正的全球創新。而實作這個前提的關鍵不外乎兩點，一是增強創新能力，二是以滿足“未被滿足的臨床需求”為導向。
“藥物研發以患者需求為核心，以臨床價值為導向應該成為普遍共識。目前中國創新藥出海仍要突破多重困難，但如果企業擁有滿足以上兩點的突破性創新藥物，自然就有了立身之本，有了敲開海外更廣闊市場大門的底氣和能力。”斯丹賽表示。（文/馬慕傑，來源/投中網）