这一个月，国内创新药行业发生了两件大事，一是信达生物PD-1抗体信迪利单抗赴美上市失利，这是国产PD-1首次直面ODAC（FDA肿瘤药物专家委员会），被市场认为是“中国药国际化”的风向标；二是南京传奇生物与强生联合开发的CAR-T产品西达基奥仑赛在美上市获批，这是首款获得FDA批准的国产CAR-T产品，被称为是国产创新药出海的里程碑。
不到30天，这两场堪为“冰与火”的经历无疑给国产创新药企上了深刻的一课——国产创新药走出去，核心导向是要能解决“未被满足的临床需求”，创新比减价更重要。
这个道理其实内行早就明白，只不过现实比较骨感，真创新太难。这两年，很多医疗投资人都在讲，“坚决不投me-too，要找first-in-class的公司”。而近日，却有投资人直言，“国内创新药市场，me better就已经很好了, 真正的first-in-class的创新药太难找到了。”
就是在这样一种行业情形下，一家有望成为全球第一家提供first-in-class治疗实体瘤CAR-T产品的国产创新药企上海斯丹赛生物技术有限公司（下称“斯丹赛”）进入资本视线。据悉，斯丹赛是全球第一家，也是目前唯一一家使用CAR-T技术治疗结直肠癌有重大临床突破的公司。
2021年8月，斯丹赛基于Coupled CAR技术平台开发的实体瘤细胞治疗产品GCC19CAR-T已通过美国FDA IND申请，成功迈出了国际化的第一步。
靶点独一无二，平台技术可扩展性极强
作为治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近年来，CAR-T的研究在国内愈发火热，引起了众多创新药企及投资人的追捧。然而，相比CAR-T在血液瘤治疗领域的大放异彩，一直以来，在实体瘤的应用上，CAR-T疗法却没有太多实质性的进展。
要知道，实体瘤约占癌症发病率的90%，血液瘤仅占10%，这意味着CAR-T疗法在实体瘤领域有巨大的未被满足的临床需求。
斯丹赛抓准了创新的关键，建立了专门针对实体瘤的CoupledCAR技术平台，并且筛选出了一系列非常特异的靶点，率先实现了针对结直肠癌GCC靶点的临床突破。
据介绍，斯丹赛在中国所积累的35例晚期结直肠癌患者的临床数据，剂量爬坡试验的中剂量组ORR达到50%，而目前的两款三线结直肠癌药物瑞戈非尼的ORR仅1%，另一个曲氟尿苷/替吡嘧啶的ORR也仅1.6%。两相对比，斯丹赛GCC19CART产品的ORR显著提升。
通过快速的IIT临床试验及产品验证，GCC19CART已获得了FDA许可，目前正在推进临床I期试验。
需要指出的一点是，与其他热门靶点不同，结直肠癌GCC靶点是斯丹赛独家性的临床靶点，目前该领域尚无竞争，且未满足临床需求也非常大。
图/斯丹赛率先实现了针对结直肠癌GCC靶点的临床突破
相关数据显示，大陆新发结直肠癌病例数每年约40万，死亡数约19万，是发病率第二，死亡率第四的肿瘤。而在美国，每年大概有15万左右的结直肠癌新增患者，有5.4万的患者死于结直肠癌，是仅次于肺癌的死亡率第二的肿瘤。与之相对的，对于二线治疗后的结直肠癌患者，可选择的治疗方式寥寥无几，疗效就更有限了。另外，结直肠癌还有一个特点——冷肿瘤，即一般的免疫疗法，例如PD-1抗体药，对绝大多数的结直肠癌无效。
可以说，除了有全球创新性的CoupledCAR自有平台技术，斯丹赛目前也是全球唯一一个在GCC靶点上有良好临床数据表现的公司，该靶点药物有望成为全球首个被批上市的治疗结直肠癌的CAR-T产品，真正做到了first-in-class。
更难能可贵的是，结直肠癌之外，斯丹赛的CoupledCAR技术平台还具有极强的扩展性，可更换不同靶点去靶向不同的适应症，如卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌等。
据透露，斯丹赛同时也在布局多瘤肿的产品线，包括前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌等，致力于寻找并筛选出具有肿瘤特异表达且安全的靶点，来治疗多种实体肿瘤。
创新技术领跑全球背后，“内功积累”是关键
打铁还需自身硬。正如前文提到的，虽然很多国产创新药企都称自己为“创新”，但实际上，不少药企都是在做二次创新，搞me-too，导致靶点同质化严重，真正原创性的创新药极为稀缺。
而斯丹赛之所以能实现first-in-class，填补临床需求的空白，一方面离不开公司始终坚持的以满足“未满足临床需求”的产品导向，另一方面更在于团队强大的研发能力与绝对的创新实力。
就像斯丹赛创始人肖磊博士所理解的，“创新不仅是一种策略，首先是一种能力。”
图/斯丹赛创始人肖磊博士认为，创新首先是一种能力
对于创新药企而言，很大程度上，产品的创新在于靶点和技术平台的创新，而这些都需要建立在科学的基础之上。这就需要创新药企的研发团队能够不断收集新的靶点信息和改进平台技术，并发挥出色的创新能力，在经过科学的评估和实验验证以后，最终找到安全有效的新颖靶点和产品。
斯丹赛拥有一支成熟的科研、临床和管理团队，核心成员均为生物学博士或医学博士背景。肖磊本科毕业于武汉大学生物系，在慕尼黑大学获得博士学位，随后在霍普金斯大学癌症中心完成博士后工作。2005年肖磊回国，在中国科学院上海生化细胞研究所任研究组长，后在浙江大学担任教授、转化医学院副院长，2010年获得了国家杰出青年基金，有20多年的细胞生物学、细胞疗法和基因编辑经验。肖磊是斯丹赛生物的联合创始人，并从2016年初全职担任公司CEO。斯丹赛的总裁、联合创始人吴昭是中科院生化与细胞所博士，拥有15年的干细胞和细胞疗法研究及行业经验。团队其他成员来自中美两地，分别拥有CAR-T技术研究、生产制造、临床试验和FDA监管批准等多方面的丰富经验。
其中，斯丹赛高级副总裁吕小宾博士曾是前FDA资深审评专家，在细胞和基因治疗领域的产品开发和监管事务方面拥有超18年的经验，并拥有10年的FDA细胞和基因疗法审评经验。吕小宾曾于2017年作为会议主席组织过全球第一款CAR-T药物——诺华Kymriah的ODAC会议，Kymriah是全球首个得到FDA批准上市的CAR-T细胞产品。吕小宾博士2018年加入斯丹赛，是看中了后者真正的全球创新性。
除此之外，团队成员还有首席医学官Eugene Kennedy博士，主管生产工艺的高级副总裁Chris Ballas博士，以及主管知识产权事务的田乐博士。Eugene主要负责美国临床试验工作，是托马斯杰斐逊大学副教授和胰腺胆管外科主任、约翰·霍普金斯大学附属医院肿瘤外科医生、弗吉尼亚医学院医学博士，拥有超过15 年的肿瘤和肿瘤免疫药物的1-3期的临床试验经验，曾担任上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics 的前首席医学官；Chris拥有25年的细胞和基因治疗领域从业经验，曾经担任Rocket Pharmaceuticals制造部前副总裁、无锡AppTec费城先进疗法部门前高级总监；田乐博士拥有生物学和法学双重博士学位，以及超过10年的生命科学知识产权工作经验。
值得一提的是，在成立之初，斯丹赛主要的方向其实是探索开发诱导多能干细胞（iPS cell）技术，这种技术相比CAR-T技术要复杂得多。2012年，斯丹赛开始转攻CAR-T研发，这种技术上“降维打击”的打法开始便显现出了明显的优势。
短短3年时间，即2015年起，斯丹赛开发的治疗晚期急性淋巴细胞白血病的CD19 CAR-T已在全国10余家三甲医院血液科进行了39例临床试验，完全缓解率达84.6%，MRD转阴率达80%。2019年，斯丹赛针对NHL、靶点为CD19并且表达Dominant Negative PD-1的创新产品ICTCAR014也获得了美国FDA临床实验批件。
也正是凭借过往在iPS 及血液瘤CAR-T的技术沉淀，使得斯丹赛在实体瘤CAR-T治疗领域处于全球领先地位，一时技惊四座。需要强调的是，斯丹赛的CAR-T细胞治疗是单药单次回输，没有联合用药。
鼎晖VGC持续加持，国产创新药出海的“参考样本”
作为国产创新药赛道全球领跑的玩家，斯丹赛一路走来也深受资本青睐。从2009年获得天使投资开始，斯丹赛共获得了4轮融资，其中鼎晖连投两轮，是斯丹赛最早的投资方之一，也是长期坚定的陪跑者。
事实上，深耕医疗投资多年的鼎晖VGC团队，一直致力于寻找和关注科学研究到产业转化的“拐点”，坚持临床价值为导向的技术型投资。对斯丹赛的持续加持，于鼎晖VGC而言需要前瞻力的同时，更要有相应的耐心与魄力。毕竟，斯丹赛做的是first- in- class，产品在国内国外都没有对标。
据悉，在做出决策之前，鼎晖VGC高级合伙人高洁亮及团队从产品机理、临床前研究、临床试验数据、生产、注册到市场及销售等多方面对斯丹赛的产品做了全面而深入的调研，特别是深入研究了核心产品的临床试验数据，取得了非常详实的尽调结果。最终，这些尽调结果的指向都是，“对比现有的各种疗法，斯丹赛的CAR-T产品是疗效最好的”。
往更大了说，某种程度上，不管是斯丹赛在CAR-T治疗实体瘤上的突破还是产品开发模式，对国产创新药企来说无疑是一个具备示范意义的案例。
或许很多人都知道，过去以来，由于鲜有起色，市场常对CAR-T细胞治疗实体瘤的可靠性存疑。此次斯丹赛针对结直肠癌GCC靶点的临床成果，从科研到临床验证了CAR-T治疗实体瘤的成效，可以说打破了CAR-T治疗实体瘤的魔咒。
与此同时，斯丹赛产品的出海模式也给国产创新药企提供了一条突围之路，即“全球创新+中国研发+国际验证”。斯丹赛是在中国开展高效研发，再利用国际成熟的审批路径在美国率先开展临床试验，最后首先在美国实现商业化并上市。
“我们从pre-IND开始，就跟FDA保持紧密联系了，对我们来说，保证有效沟通，保持信息的不断更新，是比较重要的一点，试验设计应当按照最新的SOC、FDA的规定，遵循严格标准，在目标市场，在FDA的监督和指导下进行。”吕小宾博士表示，创新药要顺利“出海”，前期的沟通非常重要，FDA 能够以他们的角度，针对申请人可能没注意到的点给出非常宝贵的建议。
当然了，所有的一切都有个前提——做到真正的全球创新。而实现这个前提的关键不外乎两点，一是增强创新能力，二是以满足“未被满足的临床需求”为导向。
“药物研发以患者需求为核心，以临床价值为导向应该成为普遍共识。当前中国创新药出海仍要突破多重困难，但如果企业拥有满足以上两点的突破性创新药物，自然就有了立身之本，有了敲开海外更广阔市场大门的底气和能力。”斯丹赛表示。（文/马慕杰，来源/投中网）