編 者 按
2021年，在中國臨床惡性良性腫瘤學會指南工作委員會的統籌下，由于金明院士、馬丁院士、徐兵河院士、沈志祥教授指導，秦叔逵教授、馬軍教授執筆，在2017年《惡性良性腫瘤放化療相關中性粒細胞減少規範化管理指南》的基礎上，結合大陸國情和最新循證醫學證據更新制定了《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）惡性良性腫瘤放化療相關中性粒細胞減少症規範化管理指南（2021）》（簡稱《CSCO升白指南v2021》，下同），是CSCO指南系列的重要補充。《醫師報》緊跟前沿，踐行規範，特别邀請指南專家組的沈志祥教授(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)、邱錄貴教授(中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院)、張清媛教授(哈爾濱醫科大學附屬惡性良性腫瘤醫院)和徐衛教授(南京醫科大學第一附屬醫院)對新版指南血液惡性良性腫瘤相關内容做出解讀。
沈志祥教授：G-CSF誘發第二惡性良性腫瘤風險較低
造血生長因子(如G-CSF)是否會誘發第二惡性良性腫瘤是臨床關注的問題，沈志祥教授表明，化療藥物引起第二惡性良性腫瘤的報道比較多，但目前沒有明确證據支援造血生長因子可導緻第二惡性良性腫瘤發生。
2020年一項随機、前瞻性的随訪研究納入192例重度再生障礙性貧血患者，接受标準免疫抑制方案±G-CSF治療，中位随訪時間為11.7年，共有9例患者發生MDS或AML，10例發生克隆性細胞遺傳學異常，7例發生實體惡性良性腫瘤，接受或未接受G-CSF治療的患者第二惡性良性腫瘤及染色體異常發生率無顯著差異。随訪15年發現G-CSF組MDS、AML或孤立性細胞遺傳學異常的累積發生率為8.5±3%，非G-CSF組為8.2±3%，P =0.90。¹這一研究證明了G-CSF造成第二惡性良性腫瘤風險與空白組無差異。相反，因顧慮第二惡性良性腫瘤不使用G-CSF會導緻中性粒細胞極度底下，近期死亡率将會增高。沈志祥教授強調，臨床醫生應在《CSCO升白指南v2021》指導下合理應用G-CSF，以降低FN風險并避免患者在治療過程中因嚴重感染而死亡，勿對第二惡性良性腫瘤過分擔憂。
邱錄貴教授： 苯達莫司汀列入了FN中風險範疇，G-CSF預防改善最終療效
表 1 常見血液惡性良性腫瘤化療方案FN風險
随着大陸社會老齡化，淋巴瘤尤其是惰性B細胞淋巴瘤發病率逐漸增高，苯達莫司汀±利妥昔單抗(B±R)方案是重要的靶向藥聯合化療方案。一項研究表明B±R方案治療NHL患者FN發生率高達16.8%²，NCCN指南已将NHL的B±R方案列為FN中風險，本次《CSCO升白指南v2021》亦将NHL的苯達莫司汀方案列入了FN中風險範疇 (表1)。同時，惡性血液淋巴疾病為CSCO明确的FN風險因素，苯達莫司汀方案治療的NHL患者符合“采用FN中風險化療方案且合并FN風險增加的高危因素”需進行G-CSF一級預防。
靶向藥聯合化療顯著改善了血液惡性良性腫瘤的預後，多種藥物聯合治療時需更加關注是否增加感染發生的風險。治療中發生感染可能導緻治療延遲，進而影響病人療效，無論選擇何種方案，按療程足量進行治療才能保證療效。邱錄貴教授建議，采用靶向藥聯合化療方案治療的患者應在細胞毒性藥物應用24h後使用長效G-CSF預防，降低患者發生FN或治療延誤的風險，減少住院時間，改善最終療效。此外，NHL相關研究表明FN高風險患者中斷G-CSF預防顯著增加FN發生率³，故《CSCO升白指南v2021》指出高風險患者需每周期使用G-CSF預防并避免中斷。
張清媛教授：G-CSF使用過程中發現白細胞極度升高需要仔細鑒别
類白血病反應指白細胞計數>50X10⁹/L，血液惡性良性腫瘤尤其需要鑒别原發病和G-CSF引起的白細胞升高。惡性良性腫瘤治療過程中應用G-CSF時出現白細胞迅速升高時，首先要排除感染，惡性良性腫瘤化療時容易合并細菌感染，若發生敗血症白細胞計數可達100×10⁹/L以上。其次要排除患者處于粒細胞缺乏恢複期，G-CSF治療過程中外周血可出現幼稚粒細胞，偶見白細胞計數達50×10⁹/L以上并持續1-3周。最後需要通過流式、基因等其他檢測手段排除血液病控制不佳或複發情況。
張清媛教授指出，G-CSF治療過程中發現白細胞升高一般無需特殊處理。類白血病反應為《CSCO升白指南v2021》新增的G-CSF罕見不良反應，患者外周血白細胞可達50×10⁹/L以上, G-CSF停藥後白細胞計數可恢複正常。G-CSF的使用基本不會直接導緻白細胞計數超過100x10⁹/L，出現難以處理的高白細胞血症可考慮白細胞單采避免白細胞瘀滞。臨床中需要仔細鑒别，精準處理。
徐衛教授: 血液惡性良性腫瘤FN發生率高，管理水準有待進一步提升
FN在血液惡性良性腫瘤中較為常見，造血系統惡性惡性良性腫瘤患者化療≥1個療程的FN發生率超過80%，粒缺持續21 天時發熱的累積發生率高達81.9%(圖1)⁴。血液惡性良性腫瘤發生粒缺患者若合并存在中心靜脈置管、消化道黏膜炎、既往90 d内暴露于廣譜抗菌藥物或粒缺持續時間>7天等情況時，幾乎100%發生感染發熱。
圖 1 血液病患者中性粒細胞缺乏伴發熱的累積發生率分析
目前血液惡性良性腫瘤粒缺管理仍有很多不足之處。徐衛教授提出，很多情況下醫生對骨髓抑制與化療的關系認識不充分，對化療後骨髓抑制的預判不足。國内仍有以減少化療劑量的方式應對化療後骨髓抑制，對減少化療劑量引起的療效下降不夠重視，需認識到中性粒細胞缺乏仍是化療劑量下調或化療延遲的主要原因，應合理使用G-CSF以保障化療順利進行。
《CSCO升白指南v2021》建議血液惡性良性腫瘤粒缺發熱按FN風險分層管理，但實際應用中仍然可能受到藥品可及性、患者經濟條件、保險覆寫範圍等外在條件的影響。既往臨床對G-CSF使用劑量與時機的随意性較強，存在參考體重、商品劑型或白細胞升高的反應給予不同劑量的情況。相信随着《CSCO升白指南v2021》的更新與推行，G-CSF的使用将更加規範。
沈志祥教授總結
G-CSF誘發第二惡性良性腫瘤風險較低，臨床醫生應在《CSCO升白指南v2021》指導下合理應用G-CSF，以降低FN風險并避免患者在治療過程中因嚴重感染而死亡。《CSCO升白指南v2021》将NHL的苯達莫司汀方案列入FN中風險範疇，強調了高風險患者每周期使用G-CSF預防并避免中斷的重要性。雖然在G-CSF治療過程中可能偶見類白血病反應，但需要與感染、疾病複發等情況仔細鑒别，一般無需特殊處理。本次《CSCO升白指南v2021》的更新較舊版更詳細、更精準，提出了更深入、更貼合臨床的FN風險分層及管理方案，有力推動了血液領域FN管理的發展。
專家簡介
沈志祥 教授
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院終身教授、内科學教授、主任醫師、博士生導師
中華醫學會全國血液病學會前主任委員，《中華血液學雜志》付總主編及、《中華醫學雜志（英文版）》等多種雜志編委
沈教授在國内外雜志上發表論文、專著100餘篇，主編有《惡性血液病》、《淋巴瘤》、《簡明臨床血液病學》、《血液病學研究進展》等八本專著，并參加10餘部專著的編寫。曾先後獲國家自然科學獎二等獎、科技進步獎三等獎、中華醫學科技獎二等獎、上海市醫療成果獎二等獎、醫療成果三等獎，1999年獲單篇國際論文引用次數全國個人第三名。2004年中華醫學科技獎一等獎，2004年上海醫學獎一等獎，2004年國家自然科學二等獎。2006年上海市科學技術獎一等獎
沈教授長期從事内科學血液學專業的臨床醫學和臨床研究工作，尤其對血液系統惡性惡性良性腫瘤、止凝血疾病、嚴重貧血有較深入研究，并積累了豐富的臨床實踐經驗
邱錄貴 教授
中國醫學科學院北京協和醫學院二級教授/主任醫師，博士生導師
中國醫學科學院血液病醫院淋巴惡性良性腫瘤中心主任，
天津市臍帶血造血幹細胞庫主任
主要研究方向：
淋巴惡性良性腫瘤的分子遺傳與發病機制和有效治療政策
造血幹細胞移植相關基礎，幹細胞工程
主要學術任職：
國際骨髓瘤工作組（IMWG）專家委員會成員
國際骨髓瘤學會（IMS）會議委員會委員
中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委會主任委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會淋巴瘤研究聯盟 副主席
整合醫師協會血液專業委員會 副主任委員
中國醫藥教育協會血液學專業委員會副主任委員
天津市抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會 主任委員
《Blood Advances》及《中華血液學雜志》等6種核心期刊編委/常務編委
發表論文450餘篇，其中BLOOD、JCI及LEUKEMIA等雜志發表SCI論文120餘篇
張清媛 教授
主任醫師、二級教授、博士生導師、省教學名師
黑龍江省惡性良性腫瘤防治研究所所長
哈爾濱醫科大學附屬惡性良性腫瘤醫院副院長
惡性良性腫瘤學國家重點專科帶頭人
國家百千萬人才工程入選者
國家突出貢獻中青年專家
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會候任主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
中國抗癌協會化療專業委員會副主任委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員
徐衛 教授
南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科副主任、博士生導
中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會副主委，淋巴瘤學組組長
中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主委
中國醫藥教育協會淋巴瘤分會副主委
CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常委
中國老年醫學學會血液學分會常委
中國女醫師協會血液專業委員會常委
中國老年惡性良性腫瘤學會淋巴血液惡性良性腫瘤專業委員會常委
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員
中國病理生理學會實驗血液學專業委員會委員
中國醫師協會整合醫學醫師分會整合血液病學專業委員會委員兼秘書
江蘇省醫學會血液學會副主委
江蘇省醫師協會血液病醫師分會副會長
江蘇省研究型醫院協會淋巴瘤專業委員會主委
江蘇省抗淋巴瘤聯盟主委
江蘇省抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會副主委
江蘇省抗癌協會淋巴瘤專業委員會常委
南京市血液學會副主委
《中華血液學雜志》、《中國實驗血液學雜志》、《國際輸血及血液學雜志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等雜志編委
參考文獻：（滑動檢視）
1. 闫晨華, 徐婷, 鄭曉雲, 等. 中國血液病患者中性粒細胞缺乏伴發熱的多中心、前瞻性流行病學研究. 中華血液學雜志,2016,37 (3): 177-182.
2. Li Y, Family L, Yang SJ, et al Neutropenia Associated With Select Myelosuppressive Chemotherapy Regimens in a Large Community-Based Oncology Practice. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Sep;15(9):1122-1130.
3. Weycker D, Li X, Barron R, et al. Risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia with early discontinuation of pegfilgrastim prophylaxis in US clinical practice. Support Care Cancer. 2016 Jun;24(6):2481-90.
4.Tichelli A, de Latour RP, Passweg J, et al. Long-term outcome of a randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia treated with antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without granulocyte colony-stimulating factor: a Severe Aplastic Anemia Working Party Trial from the European Group of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2020;105(5):1223-1231.