编 者 按
2021年，在中国临床肿瘤学会指南工作委员会的统筹下，由于金明院士、马丁院士、徐兵河院士、沈志祥教授指导，秦叔逵教授、马军教授执笔，在2017年《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少规范化管理指南》的基础上，结合大陆国情和最新循证医学证据更新制定了《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》（简称《CSCO升白指南v2021》，下同），是CSCO指南系列的重要补充。《医师报》紧跟前沿，践行规范，特别邀请指南专家组的沈志祥教授(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、邱录贵教授(中国医学科学院血液学研究所血液病医院)、张清媛教授(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院)和徐卫教授(南京医科大学第一附属医院)对新版指南血液肿瘤相关内容做出解读。
沈志祥教授：G-CSF诱发第二肿瘤风险较低
造血生长因子(如G-CSF)是否会诱发第二肿瘤是临床关注的问题，沈志祥教授表明，化疗药物引起第二肿瘤的报道比较多，但目前没有明确证据支持造血生长因子可导致第二肿瘤发生。
2020年一项随机、前瞻性的随访研究纳入192例重度再生障碍性贫血患者，接受标准免疫抑制方案±G-CSF治疗，中位随访时间为11.7年，共有9例患者发生MDS或AML，10例发生克隆性细胞遗传学异常，7例发生实体肿瘤，接受或未接受G-CSF治疗的患者第二肿瘤及染色体异常发生率无显著差异。随访15年发现G-CSF组MDS、AML或孤立性细胞遗传学异常的累积发生率为8.5±3%，非G-CSF组为8.2±3%，P =0.90。¹这一研究证实了G-CSF造成第二肿瘤风险与空白组无差异。相反，因顾虑第二肿瘤不使用G-CSF会导致中性粒细胞极度底下，近期死亡率将会增高。沈志祥教授强调，临床医生应在《CSCO升白指南v2021》指导下合理应用G-CSF，以降低FN风险并避免患者在治疗过程中因严重感染而死亡，勿对第二肿瘤过分担忧。
邱录贵教授： 苯达莫司汀列入了FN中风险范畴，G-CSF预防改善最终疗效
表 1 常见血液肿瘤化疗方案FN风险
随着大陆社会老龄化，淋巴瘤尤其是惰性B细胞淋巴瘤发病率逐渐增高，苯达莫司汀±利妥昔单抗(B±R)方案是重要的靶向药联合化疗方案。一项研究表明B±R方案治疗NHL患者FN发生率高达16.8%²，NCCN指南已将NHL的B±R方案列为FN中风险，本次《CSCO升白指南v2021》亦将NHL的苯达莫司汀方案列入了FN中风险范畴 (表1)。同时，恶性血液淋巴疾病为CSCO明确的FN风险因素，苯达莫司汀方案治疗的NHL患者符合“采用FN中风险化疗方案且合并FN风险增加的高危因素”需进行G-CSF一级预防。
靶向药联合化疗显著改善了血液肿瘤的预后，多种药物联合治疗时需更加关注是否增加感染发生的风险。治疗中发生感染可能导致治疗延迟，进而影响病人疗效，无论选择何种方案，按疗程足量进行治疗才能保证疗效。邱录贵教授建议，采用靶向药联合化疗方案治疗的患者应在细胞毒性药物应用24h后使用长效G-CSF预防，降低患者发生FN或治疗延误的风险，减少住院时间，改善最终疗效。此外，NHL相关研究表明FN高风险患者中断G-CSF预防显著增加FN发生率³，故《CSCO升白指南v2021》指出高风险患者需每周期使用G-CSF预防并避免中断。
张清媛教授：G-CSF使用过程中发现白细胞极度升高需要仔细鉴别
类白血病反应指白细胞计数>50X10⁹/L，血液肿瘤尤其需要鉴别原发病和G-CSF引起的白细胞升高。肿瘤治疗过程中应用G-CSF时出现白细胞迅速升高时，首先要排除感染，肿瘤化疗时容易合并细菌感染，若发生败血症白细胞计数可达100×10⁹/L以上。其次要排除患者处于粒细胞缺乏恢复期，G-CSF治疗过程中外周血可出现幼稚粒细胞，偶见白细胞计数达50×10⁹/L以上并持续1-3周。最后需要通过流式、基因等其他检测手段排除血液病控制不佳或复发情况。
张清媛教授指出，G-CSF治疗过程中发现白细胞升高一般无需特殊处理。类白血病反应为《CSCO升白指南v2021》新增的G-CSF罕见不良反应，患者外周血白细胞可达50×10⁹/L以上, G-CSF停药后白细胞计数可恢复正常。G-CSF的使用基本不会直接导致白细胞计数超过100x10⁹/L，出现难以处理的高白细胞血症可考虑白细胞单采避免白细胞瘀滞。临床中需要仔细鉴别，精准处理。
徐卫教授: 血液肿瘤FN发生率高，管理水平有待进一步提升
FN在血液肿瘤中较为常见，造血系统恶性肿瘤患者化疗≥1个疗程的FN发生率超过80%，粒缺持续21 天时发热的累积发生率高达81.9%(图1)⁴。血液肿瘤发生粒缺患者若合并存在中心静脉置管、消化道黏膜炎、既往90 d内暴露于广谱抗菌药物或粒缺持续时间>7天等情况时，几乎100%发生感染发热。
图 1 血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的累积发生率分析
目前血液肿瘤粒缺管理仍有很多不足之处。徐卫教授提出，很多情况下医生对骨髓抑制与化疗的关系认识不充分，对化疗后骨髓抑制的预判不足。国内仍有以减少化疗剂量的方式应对化疗后骨髓抑制，对减少化疗剂量引起的疗效下降不够重视，需认识到中性粒细胞缺乏仍是化疗剂量下调或化疗延迟的主要原因，应合理使用G-CSF以保障化疗顺利进行。
《CSCO升白指南v2021》建议血液肿瘤粒缺发热按FN风险分层管理，但实际应用中仍然可能受到药品可及性、患者经济条件、保险覆盖范围等外在条件的影响。既往临床对G-CSF使用剂量与时机的随意性较强，存在参考体重、商品剂型或白细胞升高的反应给予不同剂量的情况。相信随着《CSCO升白指南v2021》的更新与推行，G-CSF的使用将更加规范。
沈志祥教授总结
G-CSF诱发第二肿瘤风险较低，临床医生应在《CSCO升白指南v2021》指导下合理应用G-CSF，以降低FN风险并避免患者在治疗过程中因严重感染而死亡。《CSCO升白指南v2021》将NHL的苯达莫司汀方案列入FN中风险范畴，强调了高风险患者每周期使用G-CSF预防并避免中断的重要性。虽然在G-CSF治疗过程中可能偶见类白血病反应，但需要与感染、疾病复发等情况仔细鉴别，一般无需特殊处理。本次《CSCO升白指南v2021》的更新较旧版更详细、更精准，提出了更深入、更贴合临床的FN风险分层及管理方案，有力推动了血液领域FN管理的发展。
专家简介
沈志祥 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授、内科学教授、主任医师、博士生导师
中华医学会全国血液病学会前主任委员，《中华血液学杂志》付总主编及、《中华医学杂志（英文版）》等多种杂志编委
沈教授在国内外杂志上发表论文、专著100余篇，主编有《恶性血液病》、《淋巴瘤》、《简明临床血液病学》、《血液病学研究进展》等八本专著，并参加10余部专著的编写。曾先后获国家自然科学奖二等奖、科技进步奖三等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市医疗成果奖二等奖、医疗成果三等奖，1999年获单篇国际论文引用次数全国个人第三名。2004年中华医学科技奖一等奖，2004年上海医学奖一等奖，2004年国家自然科学二等奖。2006年上海市科学技术奖一等奖
沈教授长期从事内科学血液学专业的临床医学和临床研究工作，尤其对血液系统恶性肿瘤、止凝血疾病、严重贫血有较深入研究，并积累了丰富的临床实践经验
邱录贵 教授
中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任，
天津市脐带血造血干细胞库主任
主要研究方向：
淋巴肿瘤的分子遗传与发病机制和有效治疗策略
造血干细胞移植相关基础，干细胞工程
主要学术任职：
国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会成员
国际骨髓瘤学会（IMS）会议委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席
整合医师协会血液专业委员会 副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主任委员
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委
发表论文450余篇，其中BLOOD、JCI及LEUKEMIA等杂志发表SCI论文120余篇
张清媛 教授
主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师
黑龙江省肿瘤防治研究所所长
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
徐卫 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤分会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主委
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委
参考文献：（滑动查看）
1. 闫晨华, 徐婷, 郑晓云, 等. 中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的多中心、前瞻性流行病学研究. 中华血液学杂志,2016,37 (3): 177-182.
2. Li Y, Family L, Yang SJ, et al Neutropenia Associated With Select Myelosuppressive Chemotherapy Regimens in a Large Community-Based Oncology Practice. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Sep;15(9):1122-1130.
3. Weycker D, Li X, Barron R, et al. Risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia with early discontinuation of pegfilgrastim prophylaxis in US clinical practice. Support Care Cancer. 2016 Jun;24(6):2481-90.
4.Tichelli A, de Latour RP, Passweg J, et al. Long-term outcome of a randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia treated with antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without granulocyte colony-stimulating factor: a Severe Aplastic Anemia Working Party Trial from the European Group of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2020;105(5):1223-1231.