在蒙元與南宋聯合滅金之後，雙方維持了不長的一段時間的和平。公元1234年，南宋端平元年正月初十，南宋蒙古聯軍攻入蔡州，金國滅亡。按照事先約定，兩國各自撤退，河南遂為無人占領的地區。五月，南宋出兵，意欲收複開封、洛陽，據黃河為防線，史稱“端平入洛”。結果激起蒙古人的反擊，加上糧草不濟，宋軍潰敗回南方。
經過此役，南宋和蒙古徹底撕破了臉，兩國遂進入了戰争狀态。嚴格來講，此次的行動南宋有違約的意思。但開封、洛陽為宋室故都所在，若能收複，不僅能夠振奮民心，而且可以将防線推至黃河，大大擴張了戰略縱深。是以，無論從象征意義還是現實利益來講，此次行動都是無可厚非的。而且基于蒙古人的個性，南侵是早晚的事，是以提前做好戰略部署是可以的。但問題是這次行動計劃不周，過于倉促，以至于糧草不繼而敗退，還損失了大批軍隊。
兩國既然戰端已開，那就沒什麼好說的，準備準備就開打吧。作為強大的一方，蒙古人自然是先要做個計劃怎麼進攻。蒙古人在軍事上，無論是戰略還是戰術，那都是相當的有水準。南宋經過與金的長期戰争，由東至西分别設三個防區，它們是兩淮防線、湖廣防線和四川防線。經過一番考慮，蒙古人把主攻方向選擇在了四川，助攻方向為湖廣和雲南，為此，他們還特意發起了征服南诏的軍事行動。
選擇四川為主攻方向，一是因為四川自北宋統一之後，基本上沒有受到過戰火的破壞，是為南宋重要的财賦來源。它是南宋經濟最為發達的地區，每年的茶鹽棉等生活用品上的稅占全國的五分之二，酒稅為百分之四十，提供軍饷為全部的三分之一。如果能夠占領四川，将對南宋産生巨大的打擊，幾乎是傷筋動骨的打擊。再者南宋在與金長期的戰争中，兩淮作為拱衛京師的重要防線，受到了政府的重點照顧，被打造成了一條堅固的防線，想要突破它談何容易。
蒙哥
選擇四川為主攻方向，這大概也是蒙古人從曆史上得到的啟示。晉滅吳，采取的戰略就是自上遊順流而下。蒙元也想占據四川，效仿王濬的樓船下益州，順江而下，直抵建康。繞過兩淮防線，直接突破長江防線。
1234年兩國交火，但由于當時蒙古人的主攻方向在西部，是以并未擴大與南宋的戰争。随後，蒙古陷入了十幾年的汗位之争，是以直到蒙哥獲得汗位後，才開始了對于南宋的大規模征戰。
1258年，蒙哥下令對南宋發動全面戰争。他親率主力攻打四川。其弟忽必烈進攻湖廣，另有雲南方向的蒙古軍策應。但蒙古人不擅長攻城拔寨，被宋軍步步為營拒險堅守，進展緩慢，最後受阻于重慶合川釣魚城，陷入了持久戰。至1259年8月11日，久挫于釣魚城下的蒙哥病死（一說是被宋軍投石機砸傷而死），蒙軍被迫撤離。而湖廣方面的忽必烈則越過襄陽南進，但又受阻于鄂州城下，不得渡江，在得知蒙哥病死後，與南宋前線指揮者賈似道達成和議後傳回北方争奪汗位。而雲南方面的軍隊也受阻于潭州，經忽必烈的接應一同返北。這次的伐宋之戰，蒙古方三處受阻，蒙哥身亡，可謂是一敗塗地。但南宋就赢了嗎？他們損失更巨，本就已殘破的四川，經此一役徹底報廢，南宋在财政上遭到了重創，使以後的抗元戰争更加艱難。
忽必烈
忽必烈奪取汗位後，聽取了南宋降将劉整的建議，把進攻的重點放到了中路。四川已經殘破，剩下的堡壘也不好攻打，索性棄之不顧，如同對待南宋的兩淮防線一樣，留少量兵力監視而已。而中路的重點又在襄陽，1268年，元軍攻打襄陽，經過六年的圍攻，1274年襄陽終于陷落，南宋的湖廣防線被撕開了一個大口子。随後，忽必烈指令元軍對宋發起了總攻，援軍順汗水進入長江，順江而下，連續擊破宋軍，1276年，臨安失陷，元統一的大勢已定，剩下的隻是對付各地殘留的南宋餘部而已。經過幾十年的不斷戰争，蒙元最終滅了南宋，但相對于其它地區的征服，對于南宋的進攻，可以說是蒙古人最艱難的征服。