在《三國演義》等古代的野史、戲曲、說部話本等中，對周瑜的民間形象影響十分巨大，作者羅貫中為了增加情節沖突，為了襯托諸葛亮的才德卓越、智慧非凡，而創作出的周瑜卻氣量狹小的特點。
例如，周瑜屢次在赤壁之戰試圖謀害諸葛亮，要求諸葛亮造箭等。大戰之後又多次想鏟除劉備的勢力，反而被諸葛亮“三氣周瑜”，氣得吐血而亡，臨死前感歎:“老天既生我周瑜，為何又要再生孔明呢？”俗稱“既生瑜、何生亮”。今人常用“瑜亮情結”或“一時瑜亮”來形容兩位傑出人物互相較量的情形。諸葛亮在為周瑜哭喪時說的“從此天下，知音何方？”一句，也被後人視為英雄人物惺惺相惜的經典。
然而，三國演義認同并強化了周瑜年輕，俊美的曆史形象，杜撰了于群英會舞劍作歌，在“孫氏奪取江東”過程中，增添了頗具文學性的小戰役和周瑜設謀細節（如“計擒太史慈”“奇兵破王朗”等），豐富了人物智謀形象，并加強周瑜在江東的地位（如虛構周瑜為大都督、杜撰外事不決問周瑜)，故不可一概以貶毀概括。
曆史上的周瑜，出身盧江周氏家族，名門望族，大家之後。初平元年（公元190年），孫堅出兵加入讨伐董卓聯軍，将家裡人從壽春搬到舒縣。同年但略小的周瑜與孫策意氣相投，一見如故，甚至将自己家的一座大宅子提供給孫策，任孫策的母親為幹娘，情如兄弟，同起同睡，共同生活起居。
孫堅死後，為支援孫策在江東發展，周瑜立刻響應率領五百人投奔孫策的，并贊助給予軍資。孫策高興地說：“我有你周郎在，還怕不成事嗎？”
周瑜脫離袁術後，孫策親迎周瑜，并當着衆将面前下令說：“周公瑾才華傑出，與我是從少相識的好朋友，有兄弟的情義。就像之前在丹楊，就是他征召人手及船隻糧草才能成就大事，若要計算他的功勞，這些也未足夠報答啊。”到後來周瑜随孫策攻打盧江皖城時，俘虜了橋公二女，孫策與周瑜結為連襟兄弟。
建安五年（公元200年），孫策遇刺身亡，臨終前将權力交給弟弟孫權。周瑜奔喪還吳，以中護軍的身份，與長史張昭一起輔佐孫權，共同掌管軍政大事。當時孫權繼承兄長孫策的官職隻是會稽太守、将軍，賓客禮節都很簡從，唯獨周瑜用君臣的禮節表達對剛繼承基業孫權的支援，并确立上下君臣禮儀。
孫權雖然視周瑜為兄長，一年到頭經常贈與他百件衣服，其他人的待遇不能和他比。但是周瑜從來不是以居功自傲，對孫權敬慎服事，完全按照君臣之禮來對待，對孫家忠心不二。曹操在赤壁之戰前，曾經派遣同窗名士少時學友蔣幹遊說周瑜來投降，但是遭到周瑜嚴詞拒絕。
周瑜為人十分親切，揚州百姓都用對一般男子的稱呼稱周瑜為周郎。周瑜精通音律，即使酒過三巡，如果音樂有誤，他亦必然知道，并且回頭一望，是以當時的人都說：“曲有誤，周郎顧。”而後世亦将嗜好音樂戲劇者和舉止稱為“周郎顧”或“周郎顧曲”。
周瑜與魯肅是摯友。周瑜任居巢縣長時，聞魯肅之名，帶數百人來拜訪，請他資助一些糧食。當時，魯肅家裡有兩個圓形大糧倉，每倉裝有三千斛米，周瑜剛說出借糧之意，魯肅毫不猶豫，立即手指其中一倉，贈給了他。經此一事，周瑜确信魯肅是與衆不同的人物，主動與他相交，兩人建立了牢不可破的朋友關系。
裴松之《三國志注》引用西晉虞溥《江表傳》記載，程普為江東老将，不甘心為周瑜副手，“數陵侮瑜”，周瑜以大局為重，不與計較，态度謙恭溫和，程普後來真心折服：“乃告人曰與周公瑾交，若飲醇醪，不覺自醉。”程普形容與周瑜交往，如同品飲甘醇的美酒，不自覺被感染陶醉。此事後來亦發展成成語“如飲醇醪”，形容一個人心胸寬廣氣量宏大，很值得交往。
周瑜有識君之才，為袁術做事時看出他不會有什麼成就而棄其而去。而孫權掌管江東不久就認定能“終構帝基”而傾心服侍。是以孫權稱贊周瑜王佐之資，登基稱帝時對着衆臣說：“我若沒有周瑜，我不可能當皇帝。”亦歸功周瑜。
赤壁戰後，孫權拜他為偏将軍，領南郡太守，屯駐江陵。劉備在江南，在原荊州州牧劉表之子劉琦死後自稱荊州牧，駐屯在公安。
諸葛亮輔佐劉備成帝業的“隆中路線”地盤以荊州及益州為基礎；至于周瑜給孫權規劃的路線則是“竟長江所極而據守之，然後建号帝王以圖天下”即奪取荊州、益州，劃江與曹操抗衡。
《三國志·周瑜傳》載，公元210年，劉備入吳，周瑜反對借出荊州，并向吳主孫權獻計軟禁劉備，分割關、張，目的顯然要消滅劉備集團。但孫權出于當時形勢而不用，還答應把荊州南郡借給劉備。周瑜與曹仁争奪荊州南郡，打了一年多，周瑜雖取得勝利但費了很大力氣，左肋還受了箭傷。既要防曹，又要西征；面前有劉備擋道，周瑜的計劃是難以實作，是以憂勞成疾。
建安十五年（210年），周瑜提出征伐西蜀的方案，即天下二分之計：因當時劉璋暗弱無斷，常被張魯攻掠，而曹操新敗，未能恢複元氣。可趁此時機攻讨劉璋而吞并張魯，再與西涼之馬超結援，然後再出兵襄陽。如此，反攻北方即可成事。孫權答允，但就在趕回駐地江陵途中身染重疾，不久死于巴丘，時年三十六歲。
史實上關于的周瑜的死，隻言生病未言何病。《三國演義》說他被孔明氣死，當不必信以為真。不過周瑜之死，與諸葛亮或許有些瓜葛，兩人各為其主，政治謀略水火不容。