北魏景明三年（502年），獨孤信出生。拓跋氏鮮卑之初，有三十六個部落，獨孤信的先祖伏留屯，任部落大人，和平年間，獨孤信的祖父俟尼，以良家子的身份從雲中郡鎮守武川鎮（今内蒙古武川縣），并安家于此。獨孤信父親是領民酋長，從小雄武豪邁，有節操義氣，北州之人非常敬重佩服他。
獨孤信容儀俊美，善于騎射。正光末年，與賀拔度等人一起斬殺了起義軍将領衛可孤，因而知名。他由此率領家族挺進中原。期間，他曾加入葛榮的隊伍，成為其部下。
葛榮被爾朱榮擊敗後，爾朱榮任命獨孤信為别将，就這樣孤獨信又轉投爾朱榮。跟随征讨韓婁。獨孤信單騎擒獲漁陽郡王袁肆周，因功任員外散騎侍郎。不久，遷骁騎将軍，鎮守滏口。後被任前鋒，與元颢黨羽一起在黃河北面打敗亂軍，被拜安南将軍，封爰德縣侯忠。
建明初年，孤獨信出任荊州新野鎮将，不久，升任荊州防城大都督，獨孤信連續治理二郡，聲望頗高。後又跟随賀拔勝進攻南梁的下溠戍，并将其攻克，升任武衛将軍。不久朝廷征召獨孤信入朝，北魏孝武帝對他十分信任。
公元493年，因為北魏舊都鮮卑貴族的勢力實在過大，孝武帝決定西遷洛陽，事情發生得很突然。獨孤信單騎在泸澗追上了他。孝武帝贊歎說：“武衛将軍竟然舍家棄子，單騎追随。真是“世亂識忠良啊”。于是，封獨孤信為浮陽郡公。
高歡一路追趕孝武帝請求東還，還派輕騎一路追至關中，但是沒有追上。孝武帝到了長安之後，宇文泰、王思政攜諸将奉迎孝武皇帝人馬随行，孝武帝方才解高歡之圍。
公元534年，孝武帝封宇文泰為大将軍，時年十月，高歡另擁魏孝靜帝元善見即位，徙都于邺（今河北臨漳西南邺鎮），史稱東魏。
孝武帝遷徙到長安之後，政令全部取決于宇文泰，孝武帝仍受制于人，心中不悅，與宇文泰漸生嫌隙，不滿之情溢于言表。同年十二月，宇文泰毒殺孝武帝，立元寶炬為帝，史稱西魏。次年正月，元寶炬于長安城西正式即位，改元大統，是為西魏文帝。宇文泰仍控制着西魏朝政實權，北魏從此一分為二。
宇文泰是孤獨信的發小，從小玩到大。是以，他備受宇文泰的信任，并未因站隊孝武帝而受到牽連。
548年，獨孤信進位為柱國大将軍，成為“八柱國”之一。
宇文泰死後其侄子宇文護擁立宇文泰之子宇文覺自立，取代西魏，建立北周。随之，關隴集團内部最高層的“八柱國家”沖突公開化，孤獨信被逼自盡與家中。
獨孤信死後家族到了至暗時刻，然而維持獨孤家族權勢的，不是他的兒子們，而是他的女兒們。
宇文護後來廢黜宇文覺，立宇文毓為王，獨孤信大女兒，獨孤氏夫貴妻榮，成為王後。隻是當上王後僅三個月後，獨孤氏就病逝。宇文毓登基為帝後，追封獨孤氏為敬皇後。因宇文毓死後谥号為明皇帝，獨孤氏遂被加谥為明敬皇後。
獨孤信的四女兒當時嫁給李虎的兒子李昞，後來，李昞被封為柱國大将軍、唐國公，與獨孤氏生了個兒子，正是後來的唐高祖李淵。李淵當上皇帝，建立大唐帝國時，父母早已不在人世，遂追封父親李昞為元皇帝，母親獨孤氏為元貞皇後。
還有獨孤信的小女兒，當初獨孤信看中了老友楊忠的嫡長子楊堅相有奇表、氣質非凡，于是把十四歲的獨孤伽羅嫁給了他。獨孤信果然沒有選錯楊堅後來取代北周，建立隋朝，成就霸業，獨孤伽羅遂為皇後。
獨孤信通過聯姻的方式，使獨孤家族則依靠孤獨伽羅這名亂世奇女子，埋下了複興的種子。
入隋後，獨孤伽羅在後宮與朝野中舉重若輕的地位，使得獨孤家族在經曆獨孤信被賜死的低沉後，又重回高門大族的行列。
楊堅立國後，追贈嶽父獨孤信為太師、上柱國、冀州刺史，封趙國公。孤獨羅遂繼承其父趙國公的爵位。他的幾個弟弟，也都一一封爵，不在話下。
這是獨孤家族最高光的時刻。等到獨孤信的外孫李淵取代另一個外孫楊廣，建立大唐帝國，獨孤家族因為是李淵的母族，而繼續受到優待。
唐朝以後，獨孤家族最終與大部分世家大族一起，消失在了曆史的煙雲中