北魏景明三年（502年），独孤信出生。拓跋氏鲜卑之初，有三十六个部落，独孤信的先祖伏留屯，任部落大人，和平年间，独孤信的祖父俟尼，以良家子的身份从云中郡镇守武川镇（今内蒙古武川县），并安家于此。独孤信父亲是领民酋长，从小雄武豪迈，有节操义气，北州之人非常敬重佩服他。
独孤信容仪俊美，善于骑射。正光末年，与贺拔度等人一起斩杀了起义军将领卫可孤，因而知名。他由此率领家族挺进中原。期间，他曾加入葛荣的队伍，成为其部下。
葛荣被尔朱荣击败后，尔朱荣任命独孤信为别将，就这样孤独信又转投尔朱荣。跟随征讨韩娄。独孤信单骑擒获渔阳郡王袁肆周，因功任员外散骑侍郎。不久，迁骁骑将军，镇守滏口。后被任前锋，与元颢党羽一起在黄河北面打败乱军，被拜安南将军，封爰德县侯忠。
建明初年，孤独信出任荆州新野镇将，不久，升任荆州防城大都督，独孤信连续治理二郡，声望颇高。后又跟随贺拔胜进攻南梁的下溠戍，并将其攻克，升任武卫将军。不久朝廷征召独孤信入朝，北魏孝武帝对他十分信任。
公元493年，因为北魏旧都鲜卑贵族的势力实在过大，孝武帝决定西迁洛阳，事情发生得很突然。独孤信单骑在泸涧追上了他。孝武帝赞叹说：“武卫将军竟然舍家弃子，单骑追随。真是“世乱识忠良啊”。于是，封独孤信为浮阳郡公。
高欢一路追赶孝武帝请求东还，还派轻骑一路追至关中，但是没有追上。孝武帝到了长安之后，宇文泰、王思政携诸将奉迎孝武皇帝人马随行，孝武帝方才解高欢之围。
公元534年，孝武帝封宇文泰为大将军，时年十月，高欢另拥魏孝静帝元善见即位，徙都于邺（今河北临漳西南邺镇），史称东魏。
孝武帝迁徙到长安之后，政令全部取决于宇文泰，孝武帝仍受制于人，心中不悦，与宇文泰渐生嫌隙，不满之情溢于言表。同年十二月，宇文泰毒杀孝武帝，立元宝炬为帝，史称西魏。次年正月，元宝炬于长安城西正式即位，改元大统，是为西魏文帝。宇文泰仍控制着西魏朝政实权，北魏从此一分为二。
宇文泰是孤独信的发小，从小玩到大。因此，他备受宇文泰的信任，并未因站队孝武帝而受到牵连。
548年，独孤信进位为柱国大将军，成为“八柱国”之一。
宇文泰死后其侄子宇文护拥立宇文泰之子宇文觉自立，取代西魏，建立北周。随之，关陇集团内部最高层的“八柱国家”矛盾公开化，孤独信被逼自尽与家中。
独孤信死后家族到了至暗时刻，然而维持独孤家族权势的，不是他的儿子们，而是他的女儿们。
宇文护后来废黜宇文觉，立宇文毓为王，独孤信大女儿，独孤氏夫贵妻荣，成为王后。只是当上王后仅三个月后，独孤氏就病逝。宇文毓登基为帝后，追封独孤氏为敬皇后。因宇文毓死后谥号为明皇帝，独孤氏遂被加谥为明敬皇后。
独孤信的四女儿当时嫁给李虎的儿子李昞，后来，李昞被封为柱国大将军、唐国公，与独孤氏生了个儿子，正是后来的唐高祖李渊。李渊当上皇帝，建立大唐帝国时，父母早已不在人世，遂追封父亲李昞为元皇帝，母亲独孤氏为元贞皇后。
还有独孤信的小女儿，当初独孤信看中了老友杨忠的嫡长子杨坚相有奇表、气质非凡，于是把十四岁的独孤伽罗嫁给了他。独孤信果然没有选错杨坚后来取代北周，建立隋朝，成就霸业，独孤伽罗遂为皇后。
独孤信通过联姻的方式，使独孤家族则依靠孤独伽罗这名乱世奇女子，埋下了复兴的种子。
入隋后，独孤伽罗在后宫与朝野中举重若轻的地位，使得独孤家族在经历独孤信被赐死的低沉后，又重回高门大族的行列。
杨坚立国后，追赠岳父独孤信为太师、上柱国、冀州刺史，封赵国公。孤独罗遂继承其父赵国公的爵位。他的几个弟弟，也都一一封爵，不在话下。
这是独孤家族最高光的时刻。等到独孤信的外孙李渊取代另一个外孙杨广，建立大唐帝国，独孤家族因为是李渊的母族，而继续受到优待。
唐朝以后，独孤家族最终与大部分世家大族一起，消失在了历史的烟云中