1864年，堅持14年的太平天國運動走向了末路，湘軍攻陷了圍攻多年的天京，并直接殺向天王府。當時，洪秀全早已去世，被埋葬在宮殿中。最終，湘軍在宮女的指引下，找到了洪秀全埋葬的地方，并将之開棺戮屍，焚燒屍體。其後，湘軍又将洪秀全的骨灰混入石灰中，然後打向天空。
那麼洪秀全到底是怎麼死得呢？根據滿清的說法，洪秀全的死是為服毒自殺。最早提出洪秀全為服毒自殺的系曾國藩，他在攻克天京後，于同治三年（1864年）七月初七日向穆宗彙報戰果，在奏折中描繪得極為細緻：
“龐際雲，孫尚绂等，暨各文武公同相驗，該逆屍遵尚邪教，不用棺木，遍身皆用繡龍黃緞包裹。雖袴腳，亦系龍緞。頭秃無發，須尚全存，已間白矣。左股右膀，肉猶未脫。驗異戮屍，舉烈火而焚之！有僞宮婢者，系道州黃姓女子，即手埋逆屍者也。臣親加訊問，據供：洪秀全生前經年不見臣僚。四月二十七日，因官軍攻急，服毒身死，秘不發喪。”
也就是說，早在天京陷落三個月前，洪秀全就已經服毒自殺，而太平天國選擇了秘不發喪，或許隻有太平天國上層知道。
這種說法流傳極廣，受到了後世的認同。甚至連李秀成也在供認狀中說，洪秀全是服毒而死:
“見九帥之兵處處道地近城。天王焦急，日日煩燥，即于四月廿七日，服毒而亡。”
對于這種說法，學者們有所質疑，畢竟《李秀成供狀》被曾國藩改得面目全非是史學界的常識。然而對于洪秀全服毒自殺的說法，共和國以前的學者一直予以了采信，孟森、梁啟超、郭廷以等一流史學家都對此表示了認同。
但到了共和國時期，這種說法逐漸被秉承階級史觀的史學家們摒棄。在他們看來，說洪秀全是服毒而死，完全是階級敵人的污蔑。
所有關于洪秀全自殺的資訊均來自敵方，也就是清廷。真正了解或目睹洪秀全逝世情況的太平軍一方，基本上沒有持天主自殺的觀點。是以，自殺之說頗有蹊跷。第二，從洪秀全之個性而言，他是不會選擇自殺的。
清廷之是以說洪秀全自殺，是為了擴大自己的戰績與功勞，這種事情在清朝曆史上是屢見不鮮的。比如康熙年間的噶爾丹，實際是病死，卻被清廷說是飲藥而死。
在天京被圍之時，李秀成曾勸洪秀全“離城别走”，但是洪秀全卻揚言道：
“朕鐵桶江山，爾不扶，有人扶。爾說無兵，朕之天兵，多過于水，何懼曾妖者？”
由于無數次的勝利和化險為夷，洪秀全早就沉浸于狂熱的宗教情緒中，有常人所無的迷之自信，又怎麼會自殺？
除了服毒自殺之外，還有人說洪秀全是吞金而死。而這種說法流傳自太平天國的洋兄弟——呤唎。呤唎曾在自己的書中寫道：
“8月17日，圍城軍獲悉天王吞金自殺。”
不過此時的呤唎并不在天京城内，是以他的說法也缺乏權威性。
到了現代，學者們通過現有資料推論，洪秀全的死或許完全是因為不健康的生活。
首先，洪秀全縱欲過度，早在永安稱王時，他就有嫔妃七十餘人。到了天京，洪秀全的後宮再次擴大，達到88人。除了正規嫔妃以外，天王府還有女丞相以至女牌刀手，宮中唯有洪秀全是男子。可以想象，在如此多的女人中，洪秀全會過怎樣淫靡放蕩的生活。長年縱情聲色之中，身體每況愈下，是自然之事。
其次，洪秀全有一個古怪的飲食嗜好——油炸蜈蚣。據洪秀全兒子洪天貴福供述：
“我父親不吃豬肉，并不準衆人吃酒。父親平日常食生冷，自到南京後以蜈蚣為美味，用油煎食。”
生冷與油煎食品，而且食材是有毒的蜈蚣，洪秀全的身體又怎麼可能健康。更嚴重的是，在天京被圍時，洪秀全還主動吃一種名為“甜露”的食品。據考證，“甜露”實際就是用野菜和野草混雜成代食品。這樣的飲食習慣，很容易造成營養不良。李鴻章收複蘇州，進攻金陵。“秀全憂憤疾笃，足暴腫。”雙足浮腫，就是長期食用野草所導緻的。
在太平天國末年，太平軍連連失利，外在的軍事壓力和内部宮廷權力争鬥，消耗了洪秀全有限的精力，同時，不良的生活習慣和不科學的飲食結構，對其健康也産生了嚴重的侵蝕。最終，這一系列綜合因素導緻了洪秀全走向死亡之路。而自殺，洪秀全或許并不會選擇。而這些，清朝的史書絕不會記載。