心髒病在過去20年裡一直是“頭号殺手”，死于心髒病的人數占全部死亡人數的16%。近日，加州大學聖地亞哥分校的研究者們研發了一個柔性電子傳感器陣列，可監測電信号在心肌細胞内以及細胞間的傳導，有望實作細胞内信号檢測，研究細胞内不同細胞器之間的信号傳導，或可用于測試新藥物如何影響心髒細胞群組織。研究結果發表于2021年12月23日的《自然·納米技術》（Nature Nanotechnology）上。
這種微小的“彈出式”傳感器會在不損害細胞的情況下進入細胞，并直接測量單個心髒細胞内電信号的傳導和速度，還可以獲得心髒内高分辨率的圖檔。
光學顯微鏡下的傳感器 | 徐升供圖
果殼編輯團隊第一時間聯系了研究者，文章第一作者谷悅告訴果殼：“‘高分辨’意味着同一個裝置在機關面積的心肌組織上可以布置多個傳感器，在有限的空間内獲得更詳細的資訊；‘圖檔’則指的是電信号在細胞間以及細胞内傳導的路徑圖，據此我們就能看到是哪些細胞出現了故障，哪裡與其他地方的活動不同步，并準确指出信号薄弱之處。”
加州大學聖地亞哥雅各布工程學院的納米材料教授徐升表示：“傳感器提供的這些資訊，可以幫助臨床醫生更好地診斷。”
裝置怎麼工作？
這個傳感器是由一個三維陣列的微型場效應半導體（或稱FET）組成，形狀像一個尖頭。這些微小的場效應半導體可以穿透但不損壞細胞膜，并且非常靈敏，能夠直接在細胞内檢測到非常微弱的電信号。
掃描電鏡下的傳感器形貌 | 徐升供圖
FET的表面修飾了磷脂雙分子層，進入細胞的過程與囊泡或脂質體進入細胞的過程相似——當修飾過的FET接近細胞時，其表面的磷脂會與細胞膜自發融合。這樣一來可以避免被細胞當作異物，也可以讓它進入細胞的過程更容易。此外，FET進入細胞内部之後能夠與細胞膜之間形成緊密而穩定的接觸，進而使其測試更久也更準确。
該裝置與心髒細胞接口的插圖，傳感器可以同時監測多個單細胞的電信号（左下）和一個細胞的兩個位置（右下）| 《自然-納米技術》[3]
在一個裝置上設計多個互相獨立的傳感器，當裝置去測試細胞信号的時候，如果這些傳感器各自測試不同的細胞，研究的電信号就是在這些細胞之間的傳遞（intercellular conduction）。”谷悅解釋道，“另一種情況是，如果兩個相鄰的傳感器在同一個細胞的不同位置監測，得到的就是細胞内部信号的傳導 (intracellular conduction)。”
目前，電信号在單細胞内傳導的詳細資訊還是未知的。“這就是這個裝置的獨特之處，”谷悅說，“它可以讓兩個傳感器以最小的侵入方式穿透同一個細胞的細胞膜，讓我們看到信号在同一個細胞内的傳導方向，以及它的傳導速度如何。”
如何制作進入細胞的裝置？
“研究電信号在不同細胞之間的傳導方式，對了解細胞功能和疾病機制非常重要。”谷悅介紹道，“例如，如果信号顯示異常，則可能是心律不齊的征兆。如果電信号不能正常傳導，那麼心髒某些部分就無法接收信号，進而無法收縮。”
該裝置的二維形式（左）和折疊成三維結構（右）的掃描圖像 | 《自然-納米技術》[3]
為了建構這個裝置，該團隊首先将場效應半導體制作成二維片狀，然後将這個二維的器件轉移到一個預先拉伸開的矽膠彈性體基底上。當預拉伸的力被釋放後，原本的二維結構就受到一個擠壓力，在這個擠壓力的作用下，這個二維結構會變形成三維的結構。
“這種傳感器就像一本立體書（pop-up book）。”谷悅說，“它開始是二維結構，在壓力下某些部分彈出，進而形成三維結構。”
監測效果怎麼樣？
科研團隊在體外培養的心肌細胞和心髒組織上都測試了這種傳感器。實驗會将細胞培養物或組織放在該裝置上，然後監測場效應半導體傳感器接收到的電信号。通過觀察哪些傳感器先檢測到信号，以及其他傳感器檢測到信号所需的時間，研究小組就可以确定信号的傳輸方式和速度，還能測量相鄰細胞的信号——這也是該領域首次對單一心肌細胞内的信号進行測量。
傳統用于監測細胞電信号的膜片鉗技術，仍是最廣泛應用的細胞内電生理信号技術，但裝置的操作難度非常大，侵入式的測量方式也很容易殺死待測的細胞。利用這種表面修飾磷脂雙分子層的傳感器，可以盡可能減少對待測細胞的侵害，進而實作将兩個傳感器放到同一個細胞内的測試。
徐升還介紹說：“更棒的是，這是研究者首次能夠測量三維組織結構中的細胞内信号。”迄今為止，這類組織中的信号監測隻在細胞膜外實作過，而這種傳感器則可以收集組織内細胞中的信号。
按比例放大的FET傳感器陣列的裝置，用于測量三維心髒組織結構中的電信号測量 | 谷悅供圖[2]
科研團隊在實驗中還發現，單個心肌細胞内的信号傳導比多個心髒細胞之間快了近5倍。谷悅認為，研究這些問題可以揭示在細胞水準上心髒異常的原因。“假設測量單個細胞内信号傳導速度和兩個細胞之間的信号傳導速度，如果測量結果顯示細胞間傳導的速度比細胞内傳導的速度小得多，那麼很可能是細胞間的連接配接出了問題，比如纖維化。”
産業化前景如何？
該裝置的一個最基本的應用方向就是在未來能一定範圍内取代傳統的膜片鉗技術，用于細胞内電生理信号的監測。膜片鉗技術除了對操作者技術和經驗的極高要求，導緻其無法更大範圍地推廣外，也很難應用于同時記錄多個細胞的信号，是以很少用于研究電信号的傳導性能，然而此項研究所介紹的工具在這兩方面都具有優勢。
接下來，該團隊将會開展神經元内部電信号活動的研究。研究人員計劃用這種裝置記錄活體真實生物組織的電活動。徐升設想了一種可植入于跳動的心髒表面或大腦皮層表面的裝置，但目前的裝置距離這個設想要達到的階段還很遠。
為了達到這個目标，研究人員還需要針對FET傳感器布局的調整、FET陣列的尺寸和材料的優化，以及在人工智能輔助的信号處理算法的裝置整合等方面進行深入研究。
“産業化也是我們很感興趣的一個方面。”谷悅告訴果殼，“這項研究中介紹的裝置制備工藝比較新穎，而新的工藝還需要制定相應的複合工業生産标準。另一方面是，這項制備技術是可以定制的。針對不同種類的細胞或者研究内容，可以設計不同結構的裝置。若要走上産業化道路，如何制定一套設計标準和指南也是需要解決的問題。”
緻謝
感謝加州大學聖地亞哥分校納米工程系助理教授徐升及博士谷悅對本文的審閱和建議。
作者：酥魚
編輯：靳小明
排版：洗碗
參考文獻
[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/938733
[2]https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/pop-up-electronic-sensors-could-detect-when-individual-heart-cells-misbehave
[4]https://engineeringcommunity.nature.com/posts/intra-and-inter-cellular-recording-by-a-3d-transistor-array
徐升團隊“福臨門” | 徐升供圖
論文資訊
釋出雜志Nature Nanotechnology
釋出時間2021年12月23日
論文标題
Three-dimensional transistor arrays for intra- and inter-cellular recording
文章領域納米材料 醫學 生物工程
果殼創始人姬十三表示：在神經科學實驗室做了六年的膜片鉗勞工，對這項新技術的出現感到五味雜陳……