這部影片開始說到T病毒肆虐，在地球浩劫開始造成此災難的負責人卻躲到了地下。繼續實驗着T病毒。他們以為在高科技碉堡裡很安全，其實他們錯了。
四年後的一天，雨傘企業東京總部，威斯克發現有人入侵，來人正是愛麗絲的克隆體。具有和愛麗絲一樣強大的實力。經過一番激戰，威斯克一看，事情不妙，坐飛機逃離，起飛後。炸掉了總部，愛麗絲的克隆體一同葬身廢墟之中。沒想到真正的愛麗絲在飛機上出現了。來到威斯克的跟前。威斯克突然轉身給愛麗絲注射了藥物。使愛麗絲超能力消失。這時飛機發出警報，來不及操縱撞山墜毀，愛麗絲從火堆中搖搖晃晃地走了出來，不得不佩服生命力的強大。
六個月以來，一直有一個廣播在喊着說：這裡是亞雅凱地，以緊急頻道廣播，這裡沒有感染。我們提供安全食物和庇護。在愛麗絲向保護傘展開複仇時。最後一批幸存者。坐直升機去避難。他們去往阿拉斯加的亞凱地。愛麗絲也開着飛機來到了亞凱地。卻看到許多飛機停在那裡。沒有一個人影，隻發現了克萊爾開來的飛機卻沒看到人。這時出來了一個人襲擊愛麗絲被打暈。愛麗絲一看原來是克萊爾，已經失去了記憶，胸前有一個像蜘蛛一樣的金屬物，應該是控制行為和大腦的東西。
愛麗絲取下來等克萊爾醒來給她講經曆過的事，克萊爾卻沒有想起來。于是愛麗絲兩人繼續起飛。來到了洛杉矶，看到有人在一座建築物上（堡壘監獄）呼救，于是降落下來，而地面上全是被感染的僵屍。這些人以為愛麗絲是從亞凱地來救他們的，可愛麗絲卻說，那裡沒有宣傳的天堂，那裡什麼都沒有。
幾個人來到室内，看到有個人關在籠子裡這個人是克裡斯，可是其他人卻不信任他。他說是軍人，部隊撤走時，他留下來的。愛麗絲由于不了解，不太相信他。就在愛麗絲要洗澡時。傳來動靜原來是僵屍從地下進來。愛麗絲把克裡斯放了出來，看到克萊爾後驚喜地叫着妹妹，原來她是克萊爾的哥哥。沒有想到在這裡相遇了，而克萊爾什麼都記不起來。這時外面有一個巨大的僵屍怪拿着大鐵錘，在不斷地砸着門。而制片人班尼特卻乘着飛機開走了。這時僵屍怪們也攻了進來，越打越多，愛麗絲拿着電線跟着跑下樓去，并且引爆了放在上面的炸藥。愛麗絲幾人又殺了回來，來到僵屍挖出來的道地口。正在研究如何進行逃生，大怪物卻來到，由于體型龐大，緻使手槍都打不死。在危機關頭，克萊爾拿着愛麗絲的小火炮把它打倒，最後愛麗絲把它的頭打爆才算結果了它。
三人上了小船來到了大船，看到班尼特開走的飛機墜落在輪船上。三人進來看到了一個平闆，上面有囚禁者的資料，于是把它們打開找到了家樂福。克裡斯兄妹忙着救人愛麗絲感覺到威斯克就在附近。繼續向下搜尋，看到了威斯克坐在那裡，從後面出來了兩條變異的聽話的狗。坐在了威威斯克的兩側。愛麗絲拿起槍。剛要開槍卻聽到後面有聲音，讓她放下槍的聲音。原來，班尼特投靠了威斯克。愛麗絲放下了槍。威斯克說T病毒讓他活了下來。但是他卻控制不了。想要吃了愛麗絲。來控制病毒，因為愛麗絲 的DNA比其他人的要強壯。正說着，愛麗絲反身一腳把班尼特。剛要撿槍，兩隻變異的狗，把愛麗絲攔住。
這時克裡斯兩個兄妹也進來和威斯克打了起來。威斯克的身手太強了。并且，還能躲避子彈，威斯克把克裡斯兄妹關進了冷凍室。這時，愛麗絲把兩條變異的狗給殺死了。威斯克張嘴要來吃愛麗絲。家樂福出現把愛麗絲的小火炮扔給了愛麗絲。一槍把威斯克打爆頭，把囚禁的人救了出來，這時威斯克卻開着飛機逃跑了。原來他已具備了強大的自愈能力。
威斯克拿出引爆器按下了引爆裝置，卻不想炸彈在飛機上瞬間爆炸。阿卡迪亞号被囚禁的人走上了甲闆，愛麗絲廣播：說這裡沒有感染，我們提供安全和食物庇護。如果你在外面。我們會幫助你。這時幾十架飛機開了過來。
《生化危機4戰神再生》到此結束。等待愛麗絲的會是什麼呢？第5季我們再會。