引言
變态反應性支氣管肺曲黴菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，abpa）目前并不是一種罕見病，但由于臨床醫生對該疾病的認識不足，導緻該疾病的誤診漏診率較高，延誤了患者的治療，進而導緻晚期并發症和肺組織的不可逆損害。abpa是機體對寄生于支氣管内的曲黴發生超敏反應的一種肺部疾病，主要表現為反複發作咳嗽咳痰、氣喘和肺部陰影，可伴有支氣管擴張及高密度粘液栓。現有的abpa診斷标準将支氣管哮喘病史作為abpa的主要診斷條件之一，但臨床實踐中我們會發現有些abpa患者并沒有哮喘病史，而這類患者常被誤診。abpa患者除了氣喘，常伴有反複咳嗽咳黏液膿痰、發熱、肺部陰影等其他表現，常被誤診為支氣管擴張、肺結核、肺癌等疾病，導緻漏診、誤診以及進行性肺損害。針對這一類臨床特點的患者，即使沒有哮喘病史，也應考慮abpa的可能。我們分享這例因無哮喘病史而首診被懷疑惡性良性腫瘤的患者，希望通過此病例，使臨床醫生盡量避免此類abpa患者的漏診誤診。
本例患者是一位51歲的男性電工，曾從事皮具制造、服裝銷售等行業，主訴「反複咳嗽、咳痰3月，加重十餘天」于2021年2月4日到我院就診。2021年1月患者無明顯誘因下出現反複咳嗽、咳黃膿痰，略成膠凍狀，無發熱、胸痛、氣促、咯血，無心悸、水腫等不适。就診當地醫院，查血正常無殊，胸部ct示：左肺下葉支氣管閉塞，左肺不張，考慮左肺下葉ca可能大；縱隔、左肺門腫大淋巴結。期間曾口服抗生素治療（具體不詳），效果不佳。2021-02-04患者就診我院胸外科門診，查wbc：6.18×10^9/l，n:72.5%，eos：5.0%，nse↑ 17.3ng/ml，cea↑ 6.4ng/ml，ca199、ca125、cyfra211、scc均正常，crp 9.4mg/l，pet-ct（圖1）示：左肺下葉mt，最大suv值6.3，伴肺不張和發炎、左側肺門淋巴結轉移待排，兩肺發炎，縱隔淋巴結炎可能。
圖1：複旦大學附屬中山醫院pet-ct
患者最初就診于我院胸外科，胸外科結合惡性良性腫瘤标志物升高、影像學特點等多方面因素，考慮惡性良性腫瘤可能大，建議我科完善術前評估及氣管鏡檢查以明确管腔累及情況。是以，患者2021年2月4日收治我科時首診考慮為肺惡性惡性良性腫瘤不能排除，于2021年2月5日行外周超聲支氣管鏡肺活檢（圖2）：鏡下見左下葉前基底段見大量痰液，予以吸淨，外周超聲于左下葉前基底段探及低回聲（病竈中央型）并行tblb及刷檢。現場快速病理評價多次未見惡性證據，考慮發炎病變不除外，遂于左下葉内基底段行肺泡灌洗并送細菌、真菌及結核塗片和培養。病理（圖3）示：（左下前基底段）支氣管肺組織，局竈區間質内見少量核大深染細胞，另見成片退變壞死組織，免疫組化結果示核大深染細胞為塌陷的肺泡上皮輕度增生，現有活檢組織惡性良性腫瘤性證據不足，考慮發炎性病變，特殊染色未查見陽性菌。培養結果未見曲黴、結核等提示。
圖2：2021年2月5日患者第一次支氣管鏡
左下葉前基底段見大量痰液，予以吸淨，外周超聲于左下葉前基底段探及低回聲并行tblb及刷檢，于左下葉内基底段行肺泡灌洗并送細菌、真菌及結核塗片和培養。
圖3：tblb病理。
（左下前基底段）支氣管肺組織，局竈區間質内見少量核大深染細胞，另見成片退變壞死組織，免疫組化結果示核大深染細胞為塌陷的肺泡上皮輕度增生。
團隊認真審閱了該患者的影像學資料，見粘液栓樣病變，并結合氣管鏡過程中發現大量膿痰，以及結合病理結果後，我們考慮患者為發炎性病變，與胸外科首診醫師回報後叫停手術安排。
但與此同時，患者出現cea升高，pet/ct左下葉前基底段外周病竈代謝明顯升高，氣管鏡檢查可能存在漏診可能，遂于2021年2月7日行經皮ct引導下左下肺前基底段高代謝病竈處穿刺活檢。病理回報（圖4）示：（左肺下葉）肺泡腔内多量組織細胞，胞漿豐富有吞噬，總體印象為發炎性病變伴炎性滲出壞死。經兩次肺組織活檢，診斷考慮肺部感染可能性大，因培養未見特殊提示，發炎名額輕微升高，予左氧氟沙星經驗性抗感染、氨溴索化痰治療。
圖4：ct引導下肺穿刺活檢病理。
（左肺下葉）肺泡腔内多量組織細胞，胞漿豐富有吞噬，總體印象為發炎性病變伴炎性滲出壞死。
2021年2月18日複查，發炎名額較前下降，咳嗽、咳痰較前減輕，複查胸部ct（圖5）：左肺下葉病變較前好轉，左肺門及縱隔淋巴結腫大，較前相仿。患者未訴不适，予出院。患者出院後繼續口服左氧氟沙星片抗感染1周。
圖5：2021年2月18日患者支氣管鏡吸痰、抗感染治療10天後複查胸部ct。
3月中旬，患者一次受涼後再次發生咳嗽、偶咳少許黃褐色膠凍樣痰，伴左胸部不适。4月1日複查ct（圖6）：左下肺後基底段支氣管閉塞伴肺不張，左肺下葉發炎，左肺門及縱隔淋巴結腫大，較前相仿，兩肺小結節（部分ggo），兩肺少許慢性發炎，輕度肺氣腫。為進一步治療收住我科。
圖6：2021年4月1日複查胸部ct。
追查患者既往史、個人史、家族史：過敏性鼻炎病史30年，間斷鼻炎康片口服；吸煙30年，1-2包/天，已戒煙2月；工作中有粉塵接觸史，否認毒物、放射性物質、發黴物品接觸史。家族史無特殊。
體格檢查：t：36.6℃，p：88次/分，r：18次/分，bp：118/72mmhg，spo2：98%（吸空氣），呼吸平穩，口唇無紫绀，雙肺叩診清音，左下肺可聞及濕羅音，未聞及幹啰音、哮鳴音，心律齊，雙下肢無水腫。
其他輔助檢查：肝腎功能、電解質、出凝血、自身抗體、甲功、隐球菌抗原、t-spot、g試驗、支原體/衣原體抗體、呼吸道病毒九聯檢均無異常。心電圖：窦性心律，正常心電圖。
我們總結該患者的特點：長期吸煙的中年男性，出現反複咳嗽、咳痰，惡性良性腫瘤标志物升高。總結到這裡時，最容易想到的診斷就是肺部惡性惡性良性腫瘤，但患者兩次肺活檢病理均未找到惡性惡性良性腫瘤依據，結合患者發炎名額偏高、支氣管鏡吸出大量黃膿痰，考慮為肺部感染不能除外，給予抗感染治療後症狀一過性好轉，以上病史均提示肺部發炎性病變可能。患者既往雖無哮喘、copd病史，但長期慢性鼻炎病史、血嗜酸性粒細胞升高，提示可能存在慢性氣道過敏性發炎嗎？這也是此階段值得我們思考的問題。
首先分析，咳嗽咳痰伴肺部陰影的鑒别診斷可分為感染性疾病和非感染性疾病。對該案例的感染性疾病可鑒别三種：
結核：結核是引起患者長期咳嗽、咯血的常見病因，該患者無相關接觸史，查t-spot陰性，tblb刷檢抗酸染色陰性，同時肺泡灌洗液培養無陽性提示，肺部影像非結核常見的浸潤竈、結核球、厚壁空洞等表現，考慮結核感染可能性不大。
肺真菌病：宿主常處于免疫抑制狀态，影像學可表現為雙肺彌漫磨玻璃影、結節、空洞、實變、小葉間隔增厚，可伴有反暈征。該患者無相關宿主因素，但支氣管鏡病理提示肺部感染，必要時需進一步完善病原學檢查明确。
吸入性肺炎：臨床常發生于腦血管意外後、吞咽障礙、食管功能不全等患者，容易導緻胃内反流物反複誤吸及肺部感染。該患者吞咽功能正常，既往無嗆咳史，支氣管鏡下未見食物殘渣，考慮吸入性肺炎可能性小。
非感染性疾病可鑒别三種：
肺惡性惡性良性腫瘤：影像上可表現為單發腫塊、縱膈腫物、粟粒樣彌漫分布結節、厚壁空洞等，可伴有惡性征象。該例患者兩次支氣管鏡肺活檢病理未見惡性依據，考慮肺惡性惡性良性腫瘤可能性小，需病理明确診斷。
機化性肺炎：以咳嗽、活動後呼吸困難為主，活動後低氧血症是常見特點，影像多表現為雙肺多發斑片狀陰影或彌漫性間質浸潤影，但本例患者無活動後氣促及低氧血症，活檢病理未見明确肉芽腫性病變，機化性肺炎診斷可能性小。
變态反應性支氣管肺曲黴病：常表現為反複發熱、咳嗽、咳痰，影像上可見遊走的肺部陰影、支氣管擴張以及粘液栓形成，同時伴有嗜酸性粒細胞、總ige、曲黴特異性ige升高。本例患者病程中有黃色膠凍樣痰，既往過敏性鼻炎病史，支氣管鏡下可見左下肺大量黃膿痰，吸出痰液後原病竈處可見支氣管擴張及粘液栓，回顧患者pet-ct可見指套征，需進一步明确abpa相關檢查明确診斷。
考慮患者有反複咳嗽、偶有膠凍樣痰，支氣管鏡吸出大量黃膿痰，feno明顯升高，均提示伴有粘液滞留的氣道發炎性疾病。是以，患者入院後，我們進一步完善實驗室檢查：
eos：0.55x10^9/l，免疫球蛋白e：4988iu/ml。患者嗜酸性粒細胞、ige升高，考慮氣道發炎性疾病、變态反應性疾病可能性很大。進一步完善特異性ige濃度：煙曲黴 15.30kua/l，鍊格孢 1.34kua/l，屋塵混合 1.29，黴菌混合3.82，動物皮屑混合 0.67；肺功能（圖7）：肺通氣功能基本正常，一氧化碳彌散量基本正常，支氣管舒張試驗陰性，feno 162ppb。患者總ige、曲黴特異性ige、feno均升高，根據我國變應性支氣管肺黴菌病專家共識的abpa診斷标準，可以診斷為變态反應性支氣管肺曲黴病。
圖7：複旦大學附屬中山醫院肺功能檢查。
提示肺通氣功能基本正常，一氧化碳彌散量基本正常，支氣管舒張試驗陰性，feno明顯升高。
為了進一步了解管腔病變及氣管鏡下吸痰，遂于2021-04-06再次行支氣管鏡檢查（圖8）：左主支氣管、左上肺舌葉見較多黃色膿性分泌物，給予吸除,左肺下葉支氣管見大量黃色膿性分泌物堵塞管腔，吸除後見管腔粘膜充血腫脹，未見新生物。氣管鏡吸痰并送痰培養示：黃曲黴:1+、草綠色鍊球菌:1+、奈瑟菌:1+、絲狀真菌:1+。
圖8：2021年4月6日第二次支氣管鏡。
左主支氣管、左上肺舌葉見較多黃色膿性分泌物，給予吸除,左肺下葉支氣管見大量黃色膿性分泌物堵塞管腔，吸除後見管腔粘膜充血腫脹，未見新生物。
至此，對該患者進行總結性梳理：反複咳嗽，病程中咳出黃褐色膠凍樣痰，總ige、曲黴特異性ige、eos均升高，feno值明顯升高，同時結合影像學特點（支氣管擴張、指套征）以及痰培養結果（黃曲黴陽性），最終明确診斷為變态反應性支氣管肺曲黴病。治療上給予醋酸潑尼松片30mg qd抗炎，伊曲康唑0.2g bid抗真菌，抗感染及對症治療。2021-04-27患者再次入院複查：eos 0.3x10^9/l，免疫球蛋白e：3686iu/ml，crp正常。胸部hrct（圖9）：左下肺少許炎性改變，較04-01明顯吸收，左肺小結節及小ggo，兩肺少許慢性發炎，輕度肺氣腫。患者自訴咳嗽、咳痰較前明顯減輕，評估病情較前好轉，予激素減量至25mg qd，繼續伊曲康唑0.2g bid抗真菌治療，定期複診。
再次回顧圖6：2021年4月1日患者第二次支氣管鏡前ct。
圖9：2021-04-27複查hrct
變态反應性支氣管肺曲黴菌病（簡稱abpa）主要發生于哮喘及肺囊性纖維化患者，以機體對寄生于支氣管内的煙曲黴發生變态反應為主要特點，引起反複發作的支氣管哮喘和一過性的肺部陰影，可伴有支氣管擴張及高密度粘液栓。大多數abpa起病于兒童，但是由于臨床醫生對其認識不足，常被漏診誤診，隐襲進展到晚期，多數患者在30-50歲時才确診。abpa嚴重者肺組織破壞明顯，晚期出現呼吸衰竭，如能早期診斷并給予恰當治療，可以得到較好控制，避免進行性肺損害。
目前通用的patterson等的abpa的診斷标準：其主要診斷标準：(1)支氣管哮喘病史；(2)胸部x線檢查顯示肺浸潤；(3)煙曲黴變應原速發型皮膚試驗陽性；(4)外周血嗜酸性粒細胞增多；(5)血清igg沉澱抗體陽性；(6)血清總ige水準升高（＞1000iu/ml)；(7)中心性支氣管擴張；(8)血清煙曲黴特異性ige和igg增高。次要診斷标準：（1）痰培養煙曲黴菌陽性；（2）咳棕色黏液痰；（3）煙曲黴菌變應原遲發型皮膚試驗陽性。符合6—8條主要診斷标準，即可确診。雖然絕大部分abpa患者合并哮喘，但仍有少部分無哮喘的abpa患者。在變應性支氣管肺曲黴病診治中國專家共識中，診斷abpa須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條，包括①相關疾病：（1）哮喘（2）其他：支氣管擴張症、慢阻肺、肺囊性纖維化等；②必需條件：（1）煙曲黴特異性ige水準升高，或煙曲黴皮試速發反應陽性（2）血清總ige水準升高（>1000u/ml）；③其他條件：（1）血嗜酸性粒細胞計數>0.5×10^9個/l（2）影像學與abpa一緻的肺部陰影（3）血清煙曲黴特異igg抗體或沉澱素陽性。可見哮喘病史并不是診斷abpa的必要條件。一項含有在530名受試者的臨床研究比較了是否合并哮喘的abpa患者的臨床資料，發現abpa無哮喘可能是abpa的一個獨特的亞型，具有更好的肺功能和更少的惡化。
abpa的治療目的是控制患者的急性發作、抑制機體對曲黴特異性抗原的變态反應，最終保護氣道及肺組織的正常結構，防止支氣管擴張的發生。激素治療是abpa治療中的基石，針對急性期、加重期或糖皮質激素依賴的患者，可以根據症狀、發炎程度給予潑尼松0.5-1mg/kg/d，共6-8周，再根據症狀改變、eos計數、ige水準、肺功能、影像學變化緩慢調節劑量。除了激素以外，抗真菌藥物的應用能減少支氣管真菌定植、降低血清ige水準、提高激素治療的整體療效，通常給予伊曲康唑200mg bid，若出現不能耐受或效果不佳，可更改為泊沙康唑或伏立康唑治療。對于哮喘症狀控制不佳的abpa患者可加用抗ige靶向生物制劑。在一部分abpa患者中同時合并哮喘、支擴或慢阻肺等慢性氣道疾病，适當加用支氣管擴張劑，合理、适時地應用祛痰藥物、體位引流、支氣管鏡下吸痰等方法，能及時改善氣道痙攣和痰液引流。
對該案例我們的經驗和總結如下：
abpa目前并不是一種罕見病，但由于臨床醫生對該疾病的認識不足，導緻該疾病的誤診漏診率較高，延誤了患者的治療，進而導緻晚期并發症和肺組織的不可逆損害。其漏診的原因主要為：abpa患者症狀與體征無特異性、誘因的多樣性、早期不典型的影像學改變、篩查名額使用的限制及誤區、惡性良性腫瘤标志物的幹擾及混合類型的曲黴菌病的存在。
本例患者長期咳嗽、咳膠凍樣痰，支氣管鏡吸出大量膿痰，病理提示肺部感染，予以吸痰、抗感染治療後症狀仍反複，結合患者既往過敏性鼻炎病史，應考慮到abpa可能。臨床上我們對肺部陰影伴惡性良性腫瘤标志物升高的患者，容易将鑒别診斷思路固化、局限化。其次，abpa患者除了氣喘，常伴有反複咳嗽咳黏液膿痰、發熱、肺部陰影等其他表現，常被誤診為支氣管擴張、肺結核、肺癌等疾病，臨床上往往疏忽血清總ige及過敏原檢測，而且該類患者大多肺功能正常，進而導緻漏診、誤診，以至發展成進行性肺損害，是以針對這一類臨床特點的患者，即使沒有支氣管哮喘病史，也應考慮abpa的可能。
從目前的診斷标準來看，abpa的影像學對其診斷也意義重大，其特異性的影像學改變為粘液栓、中心性支氣管擴張、指套征、雙軌征、牙膏征和戒指征。而一些非特異性的影像學改變也需要引起重視，如遊走的肺浸潤影、肺實變、肺不張、肺門旁陰影、結節性壞死、粟粒性磨玻璃樣結節、肺大泡等。由于擴張的支氣管内充滿黏液，故ct的表現也多種多樣，臨床上曾發現數例中心性支氣管擴張在ct上表現為肺門旁陰影，被誤診為中央型肺癌。是以臨床醫生應熟悉掌握abpa不典型影像學改變，避免漏診和誤診。
臨床上也有一部分abpa患者在疾病初期表現為哮喘，當哮喘經過正規治療但療效不佳時，應當重新梳理病史特點、分析胸部影像動态改變、查找潛在病因或合并症。abpa常常是臨床上哮喘難以控制的因素之一，在難治性哮喘患者中abpa占比7-14%，反之abpa急性發作時也常出現難以控制的哮喘症狀。有研究表明，重症哮喘與真菌感染存在着密切的關系。另一方面，當abpa患者經過激素及抗真菌治療效果不佳時，也應當考慮abpa患者通常合并肺結構性破壞，可能合并特殊病原菌感染，或者患者未脫離緻敏環境，導緻正常治療效果無法達到預期。
我科雖然診治了大量的abpa患者，亦曾多次診斷無哮喘病史的abpa患者，但該患者首次就診時并未考慮abpa，主要原因還是在長期反複臨床過程中形成思維固化，未能及時打破以pet/ct為主的影像學診斷和胸外科同行專家的診斷，同時也未及時完善feno及血清總ige等檢查。氣管鏡檢查過程中及檢查後雖然已經考慮非惡性良性腫瘤性病變，但該患者抗感染治療後症狀及影像學檢查明顯好轉，亦未深入讨論具體病因。直到患者第二次就診我院時才回過頭來發現abpa診斷的多條線索，整個診治過程中給我們年輕醫生留下了較為深刻的經驗教訓。
綜上所述，雖然臨床上存在較多abpa患者因為臨床表現、影像學無特異性，導緻誤診漏診，得不到及時有效治療，出現肺組織不可逆的損害。但是結合患者臨床特點，隻要完善相關檢查，例如影像學檢查、血eos、總ige、血清煙曲黴特異性ige、支氣管鏡檢查等，是不難診斷的。對于abpa患者而言，早期診斷、早期治療，預防發展為不可逆的肺部結構破壞、中心支擴的出現，可以大大改善預後。
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專家介紹
金美玲
複旦大學附屬中山醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師，博士生導師，氣道疾病中心主任，肺功能室主任；中國醫師協會變态反應分會副會長、中國罕見病聯盟呼吸病學分會副主委、上海醫師協會變态反應分會副會長、上海醫學會呼吸分會哮喘學組副組長、上海醫師協會整合醫學分會副會長、中國醫藥教育協會慢性氣道疾病專委會常委。對哮喘、慢阻肺、淋巴管肌瘤病等疾病有深入的研究。
劉子龍
複旦大學附屬中山醫院呼吸與危重症醫學科主治醫師，醫學博士。中國醫藥教育協會呼吸病康複專業委員會委員兼副秘書長。以第一作者發表sci論文7篇，主持國家自然科學基金1項。
楊麗香
江蘇省丹陽市第三人民醫院呼吸内科主治醫師，擅長呼吸内科常見疾病的診斷及治療。
宋伊君
複旦大學附屬中山醫院呼吸與危重醫學科住院醫師pccm一年級學員。
本文完
采寫編輯：冬雪凝
頭條排版：劉旋