脑胶质瘤是最致命的恶性肿瘤之一，平均生存期只有15个月，临床上缺乏有效的治疗手段。近期，厦门大学刘文教授团队在Molecular Therapy期刊上发表题为 BRD4 inhibition boosts the therapeutic effects of epidermal growth factor receptor-targeted chimeric antigen receptor T cells in glioblastoma 的研究论文，提出将表观遗传调控与免疫治疗相结合的新型脑胶质瘤治疗策略。
研究团队首先揭示了EGFR是脑胶质瘤中一个潜在的治疗靶点，构建了一种靶向EGFR的新型CAR-T细胞（EGFR CAR-T），并发现其可以在体外有效抑制脑胶质瘤细胞以及小鼠体内有效抑制细胞和病人来源脑胶质移植瘤的生长。然而，和其它许多免疫肿瘤治疗方法一样，随着治疗时间的延长，部分小鼠对EGFR CAR-T细胞治疗产生耐受，限制了其在临床上的应用潜力。
研究团队进一步致力于寻找克服耐受的方案。通过对EGFR CAR-T细胞孵育的脑胶质瘤细胞进行了RNA-seq分析，发现EGFR CAR-T会通过干扰素γ（IFNγ）诱导一系列和免疫抑制相关的基因的表达。进一步ChIP-seq分析揭示这些免疫抑制基因附近的增强子富集激活相关标志物。于是，研究团队提出干预相关增强子的激活将有望干预免疫抑制基因的激活，从而克服免疫耐受。
通过对一些靶向参与增强子激活的表观遗传调控因子的抑制剂的筛选发现BRD4的抑制剂JQ1能有效抑制相关增强子及其邻近免疫抑制基因的激活，而且发现BRD4是激活这些免疫抑制基因所必需的。相应地， JQ1与EGFR CAR-T细胞联合治疗的方案在多种脑胶质瘤原位移植瘤模型中（包括人U87细胞来源的原位移植瘤模型，脑胶质瘤病人来源的原位移植瘤模型等）能高效地抑制肿瘤的生长和转移，延长小鼠的生存期。该研究证实通过靶向表观遗传调控因子进行转录调控可以提高包括CAR-T在内的免疫治疗的疗效，为临床治疗脑胶质瘤提供了潜在的治疗途径。
综上，研究团队构建了一种新型CAR-T细胞，证实了表观遗传因子抑制剂联合肿瘤免疫治疗能更有效抑制癌症的发生发展和缓解肿瘤免疫治疗引起的耐受，为癌症治疗提供了一种新思路和潜在的新方式。
图文摘要
厦门大学药学院刘文教授为文章的通讯作者，课题组助理教授夏琳、博士生郑早早和丁建成、硕士生陈宇洁和公共卫生学院博士生刘珺懿为共同第一作者。该研究工作也得到了公共卫生学院的夏宁邵教授、黄承浩助理教授和药学院曾子晏教授的支持和建议。