孤独是小说中每个人物的共性。体壮如牛但有智力缺陷的伦尼和瘦小精明的乔治在四处流浪中只能相依为命。老勤杂工老勤杂工坎迪当初出了事故，手绞到机器里，只剩下一截光秃秃的断腕，和他的老狗相依为命，而老狗又因为身体发臭被农场的工人实行了安乐死；马房的黑人克鲁克斯因为他的肤色已经备受歧视了，脊梁骨又被马给踢断，只能在马房里独活；农场老板的儿子柯利好勇斗狠，四处挑衅，但明显又外强中干，性能力很差，他娇艳的新婚妻子因为肉体和精神上都得不到满足，只能在农场上和随便什么男人调情……
尽管每个人都渴望归属和伴侣，但斯坦贝克强调的是人们彼此同不把对方当人，不以诚相待，由此而形成的人为的藩篱才是孤独感的根源所在。柯利妻子的孤独是由柯利的无能和嫉妒导致的，她的孤独又导致柯利变本加厉的嫉妒，结果农场上谁都不敢去招惹她了，她无奈之下只能找脑子不好使的伦尼做伴，最终导致伦尼失手将她的脖子扭断。围绕在克鲁克斯周围的藩篱是种族歧视，只因为他是黑人，他就被禁止进入工人的宿舍，只能一个人待在马房里。这其中只有伦尼和乔治真正地相依为命，而他们之间这种情感的联系也只有“赶牲口的好手”“农场上的王侯”斯利姆能够真正理解。小说中的人物无一例外，每个人都孤独无依，但每个人又都有一个美好的梦想。尽管上无片瓦下无立锥之地，乔治和伦尼却梦想着总有一天能拥有自己的土地，不再颠沛流离，靠土地的出产过活。这个梦想对他们来说就像天堂一样美妙，也像天堂一样遥不可及，他们就像念诵祈祷词一样念念不忘，九连有智力缺陷的伦尼都能倒背如流。
“世界上所有诚实的作品都有一个基本的主题：努力去理解人。如果人与人之间能够相互理解，也就能相互友善。对一个人有了深入的了解以后，从来都不会导致恨，而几乎总会导致爱。也有更便捷的途径,有很多很多。写作能够促进社会改善，能够惩治社会不公，能够赞美英雄主义,但基本的主题还是那一条：努力去相互理解。”斯坦贝克如是说。