要点：
昆虫的嗅觉受体是一个离子通道。当气味分子与嗅觉受体结合时，离子通道打开，离子流在内部，引起动作电位。
研究人员研究了石蛾的嗅觉受体，发现不同的气味分子连接到受体的同一口袋。这不是经典的钥匙锁模式，而是一对多的组合。
他们发现，即使改变受体口袋中的单个氨基酸也足以改变受体口袋的结合特性。这也许可以解释为什么昆虫的嗅觉受体进化得如此之快，物种之间的差异如此之大。
编写|乔丹娜·塞佩莱维奇
编译|阿舒
回顾|丽霞
编辑|嘉辉，安永
资料来源：下一个问题
嗅觉，而不是视觉，是大多数动物最重要的感觉。它使动物能够找到食物，避免危险并吸引配偶;它捕捉动物的感知并指导其行为;它决定了动物如何解释和回应周围的大量感官信息。
然而，在我们的感官中，嗅觉也可能是最难理解的，部分原因是它输入的信息的复杂性。我们想到的单一气味 - 早晨咖啡的气味，夏季暴风雨后湿草的气味，洗发水或香水的气味 - 通常是数百种化学物质的混合物。为了让动物检测和识别对其生存至关重要的多种气味，其嗅觉感觉神经元上的有限受体必须以某种方式识别大量化合物。因此，单个受体必须能够对许多不同的，看似无关的气味分子做出反应。
现在，新的研究在澄清嗅觉过程的初始阶段方面采取了关键且备受期待的步骤。在今年早些时候在线发表的预印本中，洛克菲勒大学的团队首次提供了嗅觉受体和气味分子组合的分子视图。瑞士洛桑大学的生物学家理查德·本顿（Richard Benton）没有参与这项新研究，他说，自从30年前发现嗅觉受体以来，"这一直是该领域的梦想"。
果蝇的触手。图片来源：Fruit fly antenna PS MicroGraphs的科学图像
这个结果对于确定动物如何识别和区分大量的气味非常有帮助。它还说明了受体活性的关键原理，这可能对理解化学感知的进化，理解其他神经系统和过程如何工作以及开发靶向药物和驱蚊剂产生深远的影响。
几个假设相互竞争，以解释嗅觉受体如何实现必要的灵活性。一些科学家认为，受体对气味分子的单一特征（如形状或大小）做出反应，然后大脑可以通过组合来自不同受体的信息来识别气味。其他研究人员认为，每个受体都有多个结合位点，可以与不同类型的化合物对接。但为了弄清楚这些想法中哪一个是正确的，他们需要看到受体的实际结构。
MhOR5（石头嗅觉受体）的制冷镜结构从侧面（e）和顶部（f）显示。图片来源：https://doi.org/10.1101/2021.01.24.427933
原始昆虫的嗅觉受体
洛克菲勒的团队将他们的研究转向了石蛾的受体相互作用。石黑是现存最原始的昆虫，具有特别简单的嗅觉受体系统。
在昆虫中，嗅觉受体是离子通道，当气味分子与它们结合时被激活，引起动作电位。在世界各地的昆虫物种中有数百万个这样的离子通道，因此嗅觉受体可能是自然界中最大和最多样化的离子通道家族。因此，它们必须仔细平衡共性和特异性，既要有足够的灵活性来检测大量的潜在气味，又要有足够的选择性来可靠地识别重要的气味，这些气味可能因物种或环境而异。
研究人员在跳跃的鬃毛尾巴中发现了一种气味受体。这种无翅昆虫的嗅觉系统更简单，更原始，使其成为测试的理想选择。图片来源：小出康典
是什么机制允许他们采取如此精确的方向并以这种方式发展？通过传统方法研究嗅觉受体的三维蛋白质分子结构效果并不理想。在这些方法所需的条件下，嗅觉受体倾向于不正确地折叠，行为异常或变得难以区分。但最近的进展，特别是一种称为冷冻电子显微镜的成像技术，使研究人员能够尝试新的方法。
他们研究了三种不同形式的亚石黑嗅觉受体的结构：一种与受体本身结合，一种与常见的气味分子丁香（丁子香酚，闻起来像丁香）结合，另一种与驱虫后代（DEET）结合。然后，他们将这些结构与单个原子进行比较，以了解气味结合如何打开离子通道以及单个受体如何识别形状和大小显着不同的化学物质。
制冷电镜在建模区域的密度，从上到下依次为：丁香酚结合结构、避蚊胺结合结构、蛋白质结合预结合结构。
研究人员发现，尽管驱蚊剂和丁香作为分子没有太多共同之处，但它们都与受体处于相同的位置。该位置是一个深而简单的口袋，内部排列有许多氨基酸，这有助于形成松散的弱相互作用。丁香酚和驱蚊剂使用不同的相互作用来驻留在口袋里。进一步的计算模拟表明，每个分子可以在许多不同的方向上结合，并且许多其他类型的气味化合物可以以类似的方式与受体结合。这不是一对一的关键模式，而是一种一刀切的方法。（见段落末尾的图表）
嗅觉受体"更全面地识别分子，而不仅仅是检测任何特定的结构特征。该研究的作者Vanessa Ruta说："这是一个非常不同的化学逻辑。"
当Ruta和她的团队改变受体口袋时，他们发现即使是单个氨基酸的突变也足以改变它们的结合特性。反过来，这足以影响受体与许多化合物的相互作用，完全重置受体起作用的物体。例如，扩大受体口袋会增加其对避免蚊子的胺（较大分子）的亲和力，并降低其对丁香（较小分子）的亲和力。这可能是因为丁香的尺寸很小，不适合较大的受体口袋）。这些变化也对受体更广泛的气味检测"调色板"产生了下游影响，研究人员没有发现这一点。
该团队的观察结果可以解释为什么昆虫嗅觉受体进化得如此之快，以至于物种之间存在如此多的差异。每种昆虫可能已经进化出"自己独特的受体，非常适合其特定的化学生态位"。"
"它告诉我们，除了受体和一堆配体之间的弱相互作用之外，还有更多的事情发生。神经生物学家Bob Datta说。围绕单个结合口袋构建的受体，其反应曲线可以微调。受体化学成分的更大变化可能会加速进化过程。
受体的结构证实了这一观点。Ruta和她的同事们发现，由四个蛋白质亚基组成的受体松散地结合到通道的中心孔，就像花瓣一样。随着受体的多样化和进化，只有中央区域是保守的，而控制其余受体单元的基因序列则不那么有限。这种结构组织意味着受体可以适应广泛的多样化。
受体水平的轻微进化限制可以对下游嗅觉神经回路施加显着的选择压力：神经系统需要良好的机制来解码受体活动的混乱模式。"事实上，嗅觉系统已经进化到采用任意受体激活模式，并通过学习和经验赋予它们意义。鲁塔说。
感官知觉的多样性
然而，有趣的是，神经系统似乎并没有减轻自己的工作量。科学家曾经认为，单个嗅觉神经元上的所有受体都属于同一类别，而不同类别的神经元分布在大脑的不同处理区域。然而，在11月发表的两份预印本中，研究人员报告说，来自苍蝇和蚊子的单个嗅觉神经元表达了多种类型的受体。
Ruta的发现远非对嗅觉受体如何工作的解释。昆虫使用许多其他种类的离子通道嗅觉受体，其中许多比石蛾更复杂和特殊。在哺乳动物中，嗅觉受体甚至不是离子通道;
"这是第一个通过所有物种的任何受体中的气味识别的结构。但这可能不是气味识别的唯一机制。鲁塔说。即便如此，她和其他研究人员认为，我们可以从石蛾的嗅觉受体中学到更多的常识。例如，想象一下，这种机制如何应用于动物大脑中的其他受体，从检测神经调理（如多巴胺）的受体到受各种麻醉剂影响的受体。
她补充说，在其他情况下，也可以考虑这种灵活的组合。例如，三月份发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项研究表明，即使是典型的锁键离子通道受体也可能不像科学家认为的那样具有选择性。
如果许多不同种类的蛋白质通过口袋中柔性弱相互作用与受体结合，这一原理可以指导各种疾病，特别是神经系统疾病的合理药物设计。至少，Ruta对避免蚊子胺与昆虫嗅觉受体相结合的研究可以为靶向驱蚊剂的开发提供新的见解。她的发现实际上揭示了半个多世纪以来关于避免蚊子胺如何起作用的争论。驱蚊剂是最有效的驱虫剂之一，但科学家们无法理解为什么 - 例如，它对昆虫来说闻起来很糟糕，或者它是否损害了它们的嗅觉信号。Ruta和她的同事的研究表明了一种不同的理论：避免蚊子的胺通过激活许多不同的受体并用无意义的信号淹没它们的嗅觉系统来破坏昆虫。
"化学认知的秘密是研究结构作为透镜。"结构生物学是如此美丽，清晰，令人惊讶的解释，"Ruta说。我的实验室在细胞和系统神经科学方面做了很多工作，很少有实验像结构一样具有解释性。"
关于作者
乔丹娜·塞佩莱维奇
Jordana Cepelewicz是Quanta杂志的生物学专栏作家。她关于数学、神经科学和其他学科的书籍也出现在《鹦鹉螺号》和《科学美国人》上。她于2015年毕业于耶鲁大学，获得数学和比较文学学士学位。
本文授权转载自微信公众号"nextquestion"。
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