作者：婷婷
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吗啡是临床实践中常用的镇痛药，由于其高成瘾性，其使用受到限制。根据国家药品监督管理局的《全国药物滥用检测年度报告》（2016年），吗啡是用于滥用/使用的五大医疗药物之一，对公众健康构成严重危害。吗啡、可卡因等成瘾药物最初使用会带来欣快感和奖励效应，即成瘾药物的积极强化作用，这种欣快感驱使个体进一步摄入药物，而戒断会引起一系列不适的生理状态（胃肠道症状等）和负面情绪（焦虑、抑郁等），个体为了缓解这种不适会进一步吸毒， 即负强化效果3-4。正强化和负强化的循环交替促进吗啡依赖状态。药物从初始奖励到药物依赖的转变伴随着大脑神经回路可塑性的变化，分析阿片类药物吗啡戒断诱导的负强化机制，缓解戒断引起的负面情绪，可以为治疗成瘾和预防滥用提供新的干预靶点， 具有重要的科学和社会意义。
2021年10月12日，复旦大学脑科学研究所马兰院士团队在分子精神病学上发表了一篇题为CRHCEA→VTA的文章，为阿片类药物的负面影响输入了积极的集合。研究发现，中枢杏仁核CeA中的crH神经元调节VTA吗啡奖励的抑制环调节激活的神经元簇，介导阿片样吗啡戒断诱导的负强化，并阐述了成瘾性药物吗啡负强化的细胞簇和环机制。
在这项研究中，作者使用早期的基因驱动标记技术来标记由中枢脑边缘系统的关键脑区域中最初暴露于VTA吗啡而激活的神经元簇，并发现VTA吗啡神经元簇是有偏差的VTA吗啡神经元簇的激活，投射到NAc脑区域， 促进NAC多巴胺的释放，触发小鼠自给自足的光行为，并介导多巴胺依赖的积极强化作用。同时，电生理记录表明，慢性吗啡戒断增强吗啡神经元簇接收的抑制性输入，抑制吗啡神经元活动会加重吗啡戒断诱导的条件性位置厌恶和焦虑行为，吗啡神经元簇的激活可以缓解吗啡戒断引起的厌恶和焦虑负面情绪，提示吗啡奖励编码的正神经元簇功能是 抑制，这是吗啡诱导的恶化的原因。
那么吗啡接收的抑制回路输入来自哪里呢？通过电生理学和逆行追踪，作者发现CeA脑区肾上腺皮质类固醇释放激素CRH神经元能够以偏倚的方式调节VTA吗啡神经元簇，并且这种偏倚的抑制连接在长期施用吗啡后得到特异性增强，从而介导吗啡戒断以诱导厌恶和焦虑的负面情绪。为了探索该神经回路重塑所涉及的特定分子机制，作者利用药理干预和CRISPR基因编辑来抑制吗啡神经元簇中的CRHR1受体，发现CRHCeA→VTA的抑制性输入显着降低，从而缓解了吗啡戒断诱导的负强化。
在善与恶之间，原编码药物VTA吗啡神经元簇在慢性吗啡给药中的正奖励作用，由于CRHCeA→VTA抑制输入的特异性调节，诱导负面情绪状态。该研究以阿片类药物激活的神经元簇为起点，从神经回路的异常重塑的角度出发，为情绪的病理变化提供了新的视角和治疗阿片类药物成瘾的新策略。
图 1.抑制性环路调节 VTA 吗啡神经元簇介导的负强化
复旦大学脑科学研究所博士后姜长友是本文的第一作者，基础医学院的杨伟和何冠红博士是本文的合著者。脑科学研究所的Malan教授和Feifei Wang教授是本文的作者。本文的其他合著者是复旦大学附属华山医院的毛英教授和徐文东教授。
链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01321-9
制版师：十一
引用
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