作者：婷婷
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嗎啡是臨床實踐中常用的鎮痛藥，由于其高成瘾性，其使用受到限制。根據國家藥品監督管理局的《全國藥物濫用檢測年度報告》（2016年），嗎啡是用于濫用/使用的五大醫療藥物之一，對公衆健康構成嚴重危害。嗎啡、可卡因等成瘾藥物最初使用會帶來欣快感和獎勵效應，即成瘾藥物的積極強化作用，這種欣快感驅使個體進一步攝入藥物，而戒斷會引起一系列不适的生理狀态（胃腸道症狀等）和負面情緒（焦慮、抑郁等），個體為了緩解這種不适會進一步吸毒， 即負強化效果3-4。正強化和負強化的循環交替促進嗎啡依賴狀态。藥物從初始獎勵到藥物依賴的轉變伴随着大腦神經回路可塑性的變化，分析阿片類藥物嗎啡戒斷誘導的負強化機制，緩解戒斷引起的負面情緒，可以為治療成瘾和預防濫用提供新的幹預靶點， 具有重要的科學和社會意義。
2021年10月12日，複旦大學腦科學研究所馬蘭院士團隊在分子精神病學上發表了一篇題為CRHCEA→VTA的文章，為阿片類藥物的負面影響輸入了積極的集合。研究發現，中樞杏仁核CeA中的crH神經元調節VTA嗎啡獎勵的抑制環調節激活的神經元簇，介導阿片樣嗎啡戒斷誘導的負強化，并闡述了成瘾性藥物嗎啡負強化的細胞簇和環機制。
在這項研究中，作者使用早期的基因驅動标記技術來标記由中樞腦邊緣系統的關鍵腦區域中最初暴露于VTA嗎啡而激活的神經元簇，并發現VTA嗎啡神經元簇是有偏差的VTA嗎啡神經元簇的激活，投射到NAc腦區域， 促進NAC多巴胺的釋放，觸發小鼠自給自足的光行為，并介導多巴胺依賴的積極強化作用。同時，電生理記錄表明，慢性嗎啡戒斷增強嗎啡神經元簇接收的抑制性輸入，抑制嗎啡神經元活動會加重嗎啡戒斷誘導的條件性位置厭惡和焦慮行為，嗎啡神經元簇的激活可以緩解嗎啡戒斷引起的厭惡和焦慮負面情緒，提示嗎啡獎勵編碼的正神經元簇功能是 抑制，這是嗎啡誘導的惡化的原因。
那麼嗎啡接收的抑制回路輸入來自哪裡呢？通過電生理學和逆行追蹤，作者發現CeA腦區腎上腺皮質類固醇釋放激素CRH神經元能夠以偏倚的方式調節VTA嗎啡神經元簇，并且這種偏倚的抑制連接配接在長期施用嗎啡後得到特異性增強，進而介導嗎啡戒斷以誘導厭惡和焦慮的負面情緒。為了探索該神經回路重塑所涉及的特定分子機制，作者利用藥理幹預和CRISPR基因編輯來抑制嗎啡神經元簇中的CRHR1受體，發現CRHCeA→VTA的抑制性輸入顯着降低，進而緩解了嗎啡戒斷誘導的負強化。
在善與惡之間，原編碼藥物VTA嗎啡神經元簇在慢性嗎啡給藥中的正獎勵作用，由于CRHCeA→VTA抑制輸入的特異性調節，誘導負面情緒狀态。該研究以阿片類藥物激活的神經元簇為起點，從神經回路的異常重塑的角度出發，為情緒的病理變化提供了新的視角和治療阿片類藥物成瘾的新政策。
圖 1.抑制性環路調節 VTA 嗎啡神經元簇介導的負強化
複旦大學腦科學研究所博士後姜長友是本文的第一作者，基礎醫學院的楊偉和何冠紅博士是本文的合著者。腦科學研究所的Malan教授和Feifei Wang教授是本文的作者。本文的其他合著者是複旦大學附屬華山醫院的毛英教授和徐文東教授。
連結：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01321-9
制版師：十一
引用
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