BioArtMED 2024-06-13 14:30 四川
撰文丨潘云枫（本项研究第一作者）
近日，南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学化学化工学院李劼教授的研究团队在Cell Reports Medicine上在线发表了题为Glycoengineering-based anti-PD-1-iRGD peptide conjugate boosts antitumor efficacy through T cell engagement的研究成果。该研究揭示基于糖基编辑技术的新型PD-1抗体iRGD肽偶联物的抗肿瘤机制，为抗体肽偶联物的开发提供了新的思路。
近年来，BiTEs（双特异性T细胞接合器）作为一种新兴的癌症免疫治疗药物，因其独特的抗肿瘤机制而备受关注【1, 2】。然而，传统的抗CD3 BiTEs存在诸多疗效制约因素，如引发系统性细胞因子风暴、免疫检查点分子上调、肿瘤抗原逃逸等【3】。相比之下，PD-1抗体为基础的BiTEs可以更为特异地靶向肿瘤反应性CD8+ T细胞，因而在肿瘤免疫治疗中展现出更大的潜力【4】。此外，PD-1抗体具有较大的相对分子质量，难以穿透肿瘤基质，限制了临床疗效【5, 6】。
本研究中，研究团队选择了具有较高PD-1表达的肿瘤浸润淋巴细胞作为靶点，通过糖工程平台对人和小鼠的PD-1抗体进行了位点特异性修饰，成功合成了新型抗体肽偶联物αPD-1-(iRGD)2。该抗体具有PD-1及iRGD受体（整合素与NRP-1）的双重亲和力，能够促进PD-1+ T细胞与高表达整合素的肿瘤细胞衔接。与现有的传统BiTE相比，αPD-1-(iRGD)2介导的桥接作用依赖于pMHC与TCR的特异性识别，避免了非选择性的T细胞激活和过度的TCR信号传导。同时，iRGD作为经典的肿瘤穿透肽，显著提升了αPD-1-(iRGD)2在肿瘤组织内的分布。
在多种肿瘤模型中，αPD-1-(iRGD)2显著延缓了肿瘤生长，减轻了肿瘤重量，并提高了小鼠的生存率。特别是在免疫浸润较差的“冷肿瘤”模型中，αPD-1-(iRGD)2展现了显著的抗肿瘤效果。流式细胞术分析显示，αPD-1-(iRGD)2显著增加了肿瘤微环境中的CD8+ T细胞数量，并增强了这些T细胞的活性和增殖能力。单细胞测序结果表明，αPD-1-(iRGD)2重塑了肿瘤微环境（TME），并扩增了一群具有独特表型的CD8+ T细胞，这些细胞表达与干细胞和记忆相关的基因（Tcf7、Il7r、Lef1和Bach2）。
尽管BiTEs在血液系统肿瘤中取得了一定的成功，但其在实体肿瘤中的应用仍有待开发。该研究通过将iRGD肽与PD-1抗体结合，显著增强了治疗药物在肿瘤中的穿透力，同时赋予其独特的类似双特异性抗体的衔接功能，初步展示了αPD-1-(iRGD)2在临床应用中的巨大潜力，有望通过独特的协同机制重塑肿瘤微环境，为癌症患者带来新的治疗希望。
南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学化学化工学院李劼教授是本文的共同通讯作者；南京大学医学院潘云枫博士、南京大学化学化工学院薛琪博士、杭州岩唐生物有限公司杨熠博士为本文的共同第一作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00282-9
制版人：十一
参考文献
1. Tian, Z., et al., Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. Journal of Hematology & Oncology, 2021. 14(1): p. 75.
2. Klinger, M., et al., Harnessing T cells to fight cancer with BiTE® antibody constructs--past developments and future directions. Immunological Reviews, 2016. 270(1): p. 193-208.
3. Zhou, S., et al., The landscape of bispecific T cell engager in cancer treatment. Biomarker Research, 2021. 9(1): p. 38.
4. Chen, Y.-L., et al., A bispecific antibody targeting HER2 and PD-L1 inhibits tumor growth with superior efficacy. The Journal of Biological Chemistry, 2021. 297(6): p. 101420.
5. Kok, I.C., et al., Zr-pembrolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-1 blockade in cancer. Annals of Oncology : Official Journal of the European Society For Medical Oncology, 2022. 33(1): p. 80-88.
6. Chen, W., Y. Yuan, and X. Jiang, Antibody and antibody fragments for cancer immunotherapy. Journal of Controlled Release : Official Journal of the Controlled Release Society, 2020. 328: p. 395-406.