BioArtMED 2024-06-13 14:30 四川
撰文丨潘雲楓（本項研究第一作者）
近日，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院魏嘉教授、南京大學化學化工學院李劼教授的研究團隊在Cell Reports Medicine上線上發表了題為Glycoengineering-based anti-PD-1-iRGD peptide conjugate boosts antitumor efficacy through T cell engagement的研究成果。該研究揭示基于糖基編輯技術的新型PD-1抗體iRGD肽偶聯物的抗惡性良性腫瘤機制，為抗體肽偶聯物的開發提供了新的思路。
近年來，BiTEs（雙特異性T細胞接合器）作為一種新興的癌症免疫治療藥物，因其獨特的抗惡性良性腫瘤機制而備受關注【1, 2】。然而，傳統的抗CD3 BiTEs存在諸多療效制約因素，如引發系統性細胞因子風暴、免疫檢查點分子上調、惡性良性腫瘤抗原逃逸等【3】。相比之下，PD-1抗體為基礎的BiTEs可以更為特異地靶向惡性良性腫瘤反應性CD8+ T細胞，因而在惡性良性腫瘤免疫治療中展現出更大的潛力【4】。此外，PD-1抗體具有較大的相對分子品質，難以穿透惡性良性腫瘤基質，限制了臨床療效【5, 6】。
本研究中，研究團隊選擇了具有較高PD-1表達的惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞作為靶點，通過糖工程平台對人和小鼠的PD-1抗體進行了位點特異性修飾，成功合成了新型抗體肽偶聯物αPD-1-(iRGD)2。該抗體具有PD-1及iRGD受體（整合素與NRP-1）的雙重親和力，能夠促進PD-1+ T細胞與高表達整合素的惡性良性腫瘤細胞銜接。與現有的傳統BiTE相比，αPD-1-(iRGD)2介導的橋接作用依賴于pMHC與TCR的特異性識别，避免了非選擇性的T細胞激活和過度的TCR信号傳導。同時，iRGD作為經典的惡性良性腫瘤穿透肽，顯著提升了αPD-1-(iRGD)2在惡性良性腫瘤組織内的分布。
在多種惡性良性腫瘤模型中，αPD-1-(iRGD)2顯著延緩了惡性良性腫瘤生長，減輕了惡性良性腫瘤重量，并提高了小鼠的生存率。特别是在免疫浸潤較差的“冷惡性良性腫瘤”模型中，αPD-1-(iRGD)2展現了顯著的抗惡性良性腫瘤效果。流式細胞術分析顯示，αPD-1-(iRGD)2顯著增加了惡性良性腫瘤微環境中的CD8+ T細胞數量，并增強了這些T細胞的活性和增殖能力。單細胞測序結果表明，αPD-1-(iRGD)2重塑了惡性良性腫瘤微環境（TME），并擴增了一群具有獨特表型的CD8+ T細胞，這些細胞表達與幹細胞和記憶相關的基因（Tcf7、Il7r、Lef1和Bach2）。
盡管BiTEs在血液系統惡性良性腫瘤中取得了一定的成功，但其在實體惡性良性腫瘤中的應用仍有待開發。該研究通過将iRGD肽與PD-1抗體結合，顯著增強了治療藥物在惡性良性腫瘤中的穿透力，同時賦予其獨特的類似雙特異性抗體的銜接功能，初步展示了αPD-1-(iRGD)2在臨床應用中的巨大潛力，有望通過獨特的協同機制重塑惡性良性腫瘤微環境，為癌症患者帶來新的治療希望。
南京大學醫學院附屬鼓樓醫院魏嘉教授、南京大學化學化工學院李劼教授是本文的共同通訊作者；南京大學醫學院潘雲楓博士、南京大學化學化工學院薛琪博士、杭州岩唐生物有限公司楊熠博士為本文的共同第一作者。
原文連結：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00282-9
制版人：十一
參考文獻
1. Tian, Z., et al., Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. Journal of Hematology & Oncology, 2021. 14(1): p. 75.
2. Klinger, M., et al., Harnessing T cells to fight cancer with BiTE® antibody constructs--past developments and future directions. Immunological Reviews, 2016. 270(1): p. 193-208.
3. Zhou, S., et al., The landscape of bispecific T cell engager in cancer treatment. Biomarker Research, 2021. 9(1): p. 38.
4. Chen, Y.-L., et al., A bispecific antibody targeting HER2 and PD-L1 inhibits tumor growth with superior efficacy. The Journal of Biological Chemistry, 2021. 297(6): p. 101420.
5. Kok, I.C., et al., Zr-pembrolizumab imaging as a non-invasive approach to assess clinical response to PD-1 blockade in cancer. Annals of Oncology : Official Journal of the European Society For Medical Oncology, 2022. 33(1): p. 80-88.
6. Chen, W., Y. Yuan, and X. Jiang, Antibody and antibody fragments for cancer immunotherapy. Journal of Controlled Release : Official Journal of the Controlled Release Society, 2020. 328: p. 395-406.