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免疫监测失调与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)驱动的肝细胞癌(HCC)的发展密切相关；然而，其潜在机制尚不清楚。
2024年5月6日，暨南大学林雪嘉及尹芝南共同通讯在Molecular Cancer（IF=37）在线发表题为“Interleukin-21 receptor signaling promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-driven hepatocellular carcinoma by inducing immunosuppressive IgA+ B cells”的研究论文，该研究发现白细胞介素-21受体信号通过诱导免疫抑制性IgA+ B细胞促进代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌。高IL-21R表达的HCC患者无复发生存期较差，TNM分期较晚，脂肪变性严重。此外，IL-21R在小鼠肝脏肿瘤中表达上调。特别是，IL-21R的抑制抑制了MASH驱动的肝癌发生，显著减少了脂质积累。
在缺乏IL-21R的情况下，由于免疫抑制性IgA+ B细胞的减少，细胞毒性CD8+ T淋巴细胞的激活增强。在机制上，IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos调控轴在MASH驱动的HCC中被激活，从而促进Igha的转录，导致IgA+ B细胞的诱导。总之，该研究发现IL-21R通过诱导IgA+ B细胞在MASH驱动的肝癌发生中发挥促癌作用。靶向IL-21R信号是一种潜在的癌症治疗策略。
研究表明，MASH驱动的HCC发展伴随着肿瘤微环境中免疫细胞的积累，在启动、维持或加剧从MASH到HCC的转变中起着重要作用。免疫监测失调被认为是mashdriven HCC的新机制之一。例如，肝脏巨噬细胞库普弗细胞(Kupffer cells)是肝脏的一线防御力量；然而，研究表明它们在MASH中缺乏有效的转化，在纤维化和脂肪变性的肿瘤环境下，它们很可能转化为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)，从而促进肿瘤的炎症反应。此外，其他的先天免疫细胞，如树突状细胞(DCs)和自然杀伤细胞(NK)细胞也可能参与了MASH驱动HCC的过程。值得注意的是，在MASLD的背景下，适应性CD8+ T细胞在肝癌发生中起着核心作用。
最近，在肝脏微环境中产生的IL-15被发现下调CD8+ T细胞中的FOXO1，使其通过上调CXCR6获得常驻特性，从而使CXCR6+PD1+CD8+ T细胞能够引发对肝细胞的自侵性杀伤，从而触发MASH并向HCC过渡。此外，抗PD-1治疗并不能减轻MASH相关HCC临床前模型中的肿瘤负担，反而导致CXCR6+PD1+CD8+ T细胞的积累，这表明这些细胞可能是导致MASH相关HCC对免疫检查点抑制剂缺乏反应性的原因。
与CD8+ T细胞相比，naïve CD4+ T细胞更容易受到MASLD微环境的影响，由于游离脂肪酸的氧化应激相关的细胞毒性作用，它们的死亡率更高。因此，CD4+ T细胞的缺失导致了MASHinduced HCC中癌症监测的失败。然而，调节性T (Treg)细胞，CD4+ T细胞的一个亚群，在mash诱导的HCC肝脏中增加，并通过支持免疫抑制微环境促进癌变。越来越多的证据证明了炎症诱导的免疫抑制IgA+ B细胞通过抑制细胞毒性CD8+ T淋巴细胞(CTL)在MASH驱动的HCC中的激活来破坏抗癌免疫，但其产生IgA+ B细胞的机制尚不清楚。
IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos-IgA轴模型（图源自Molecular Cancer ）
白细胞介素-21 (IL-21)是γ链(γc)细胞因子家族的一员，主要由T细胞和自然杀伤T细胞(NKT)产生。它的私有受体IL-21受体(IL-21R)在配体结合时激活Janus激酶(JAK)信号转导器和转录激活器(STAT)信号传导，多种免疫细胞亚群表达，包括但不限于B细胞、T细胞、NK细胞、巨噬细胞和DCs。IL-21/IL-21R信号在免疫应答中起关键作用，并参与各种急慢性炎症性疾病(如癌症)的炎症调节。然而，IL-21/IL-21R在癌症发展中的作用仍然存在争议，并且尚未在忠实的体内模型中进行广泛的研究。IL-21最初被证明是人类骨髓瘤细胞系中的一种生长和存活因子，它是通过激活JAK1/ STAT3信号通路介导的。此外，IL-21已被证明具有免疫抑制作用，因为它能够诱导IL-10。然而，大量报道表明，IL-21促进肿瘤清除，而不是肿瘤存活，这表明IL-21是一种很有前景的癌症免疫治疗剂。
在此，该研究阐明了IL-21R在MASH驱动的HCC中的作用以及产生IgA+ B细胞的潜在机制。结果表明，IL-21R通过激活IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos调控轴，导致免疫抑制性IgA+ B细胞的产生，从而在MASH驱动型HCC的肿瘤发生过程中减弱CTL活化，从而发挥促癌作用。因此，IL-21R通过诱导IgA+ B细胞在MASH驱动的肝癌发生中发挥促癌作用。靶向IL-21R信号是一种潜在的癌症治疗策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1186/s12943-024-02001-2
来源：iNature