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免疫監測失調與代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎(MASH)驅動的肝細胞癌(HCC)的發展密切相關；然而，其潛在機制尚不清楚。
2024年5月6日，暨南大學林雪嘉及尹芝南共同通訊在Molecular Cancer（IF=37）線上發表題為“Interleukin-21 receptor signaling promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-driven hepatocellular carcinoma by inducing immunosuppressive IgA+ B cells”的研究論文，該研究發現白細胞介素-21受體信号通過誘導免疫抑制性IgA+ B細胞促進代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎驅動的肝細胞癌。高IL-21R表達的HCC患者無複發生存期較差，TNM分期較晚，脂肪變性嚴重。此外，IL-21R在小鼠肝髒惡性良性腫瘤中表達上調。特别是，IL-21R的抑制抑制了MASH驅動的肝癌發生，顯著減少了脂質積累。
在缺乏IL-21R的情況下，由于免疫抑制性IgA+ B細胞的減少，細胞毒性CD8+ T淋巴細胞的激活增強。在機制上，IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos調控軸在MASH驅動的HCC中被激活，進而促進Igha的轉錄，導緻IgA+ B細胞的誘導。總之，該研究發現IL-21R通過誘導IgA+ B細胞在MASH驅動的肝癌發生中發揮促癌作用。靶向IL-21R信号是一種潛在的癌症治療政策。
研究表明，MASH驅動的HCC發展伴随着惡性良性腫瘤微環境中免疫細胞的積累，在啟動、維持或加劇從MASH到HCC的轉變中起着重要作用。免疫監測失調被認為是mashdriven HCC的新機制之一。例如，肝髒巨噬細胞庫普弗細胞(Kupffer cells)是肝髒的一線防禦力量；然而，研究表明它們在MASH中缺乏有效的轉化，在纖維化和脂肪變性的惡性良性腫瘤環境下，它們很可能轉化為惡性良性腫瘤相關的巨噬細胞(TAMs)，進而促進惡性良性腫瘤的發炎反應。此外，其他的先天免疫細胞，如樹突狀細胞(DCs)和自然殺傷細胞(NK)細胞也可能參與了MASH驅動HCC的過程。值得注意的是，在MASLD的背景下，适應性CD8+ T細胞在肝癌發生中起着核心作用。
最近，在肝髒微環境中産生的IL-15被發現下調CD8+ T細胞中的FOXO1，使其通過上調CXCR6獲得常駐特性，進而使CXCR6+PD1+CD8+ T細胞能夠引發對肝細胞的自侵性殺傷，進而觸發MASH并向HCC過渡。此外，抗PD-1治療并不能減輕MASH相關HCC臨床前模型中的惡性良性腫瘤負擔，反而導緻CXCR6+PD1+CD8+ T細胞的積累，這表明這些細胞可能是導緻MASH相關HCC對免疫檢查點抑制劑缺乏反應性的原因。
與CD8+ T細胞相比，naïve CD4+ T細胞更容易受到MASLD微環境的影響，由于遊離脂肪酸的氧化應激相關的細胞毒性作用，它們的死亡率更高。是以，CD4+ T細胞的缺失導緻了MASHinduced HCC中癌症監測的失敗。然而，調節性T (Treg)細胞，CD4+ T細胞的一個亞群，在mash誘導的HCC肝髒中增加，并通過支援免疫抑制微環境促進癌變。越來越多的證據證明了發炎誘導的免疫抑制IgA+ B細胞通過抑制細胞毒性CD8+ T淋巴細胞(CTL)在MASH驅動的HCC中的激活來破壞抗癌免疫，但其産生IgA+ B細胞的機制尚不清楚。
IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos-IgA軸模型（圖源自Molecular Cancer ）
白細胞介素-21 (IL-21)是γ鍊(γc)細胞因子家族的一員，主要由T細胞和自然殺傷T細胞(NKT)産生。它的私有受體IL-21受體(IL-21R)在配體結合時激活Janus激酶(JAK)信号轉導器和轉錄激活器(STAT)信号傳導，多種免疫細胞亞群表達，包括但不限于B細胞、T細胞、NK細胞、巨噬細胞和DCs。IL-21/IL-21R信号在免疫應答中起關鍵作用，并參與各種急慢性發炎性疾病(如癌症)的發炎調節。然而，IL-21/IL-21R在癌症發展中的作用仍然存在争議，并且尚未在忠實的體内模型中進行廣泛的研究。IL-21最初被證明是人類骨髓瘤細胞系中的一種生長和存活因子，它是通過激活JAK1/ STAT3信号通路介導的。此外，IL-21已被證明具有免疫抑制作用，因為它能夠誘導IL-10。然而，大量報道表明，IL-21促進惡性良性腫瘤清除，而不是惡性良性腫瘤存活，這表明IL-21是一種很有前景的癌症免疫治療劑。
在此，該研究闡明了IL-21R在MASH驅動的HCC中的作用以及産生IgA+ B細胞的潛在機制。結果表明，IL-21R通過激活IL-21R-STAT1-c-Jun/c-Fos調控軸，導緻免疫抑制性IgA+ B細胞的産生，進而在MASH驅動型HCC的惡性良性腫瘤發生過程中減弱CTL活化，進而發揮促癌作用。是以，IL-21R通過誘導IgA+ B細胞在MASH驅動的肝癌發生中發揮促癌作用。靶向IL-21R信号是一種潛在的癌症治療政策。
原文連結：
https://doi.org/10.1186/s12943-024-02001-2
來源：iNature